Orangtua O'Neill bercerai saat ia berusia empat tahun, setelah itru ia dibesarkan oleh ibunya di Point Pleasant, New Jersey, dan sangat jarang melihat ayahnya. Ia mula-mula muncul ke ranah publik pada masa ia berada di Brearley School, New York City pada 1940–1942, saat ia terfoto sedang menghadiri klub-klub malam dengan teman-temannya Carol Marcus dan Gloria Vanderbilt. Pada 1942, ia meraih sejumlah besar perhatian media setelah ia terpilih menjadi "Debutan Nomor Satu" pada musim 1942–1943 di Stork Club. Setelah itu, ia memutuskan untuk berkarier akting dan, setelah peran-peran kecil dalam dua produksi panggung, dibawa ke Hollywood.
Di Hollywood, O'Neill berkenalan dengan Chaplin, yang memberikannya sebuah peran film. Film tersebut tak pernah dibuat, tetapi O'Neill dan Chaplin memulai hubungan percintaan dan menikah pada Juni 1943, sebulan setelah ia menginjak usia 18 tahun. Selisih 36 tahun antara mereka menimbulkan skandal, dan merenggangkan hubungan O'Neill dengan ayahnya, yang sangat menolak keinginannya untuk menjadi aktris. Setelah menikah, O'Neill meniadakan rencana-rencana kariernya. Ia dan Chaplin memiliki delapan anak dan masih berumah tangga sampai Chaplin wafat pada 1977. Dekade pertama pernikahan mereka dijalani di Beverly Hills, tetapi setelah ijin masuk Chaplin ke Amerika Serikat dicabut saat sebuah perjalanan ke London pada 1952, mereka pindah ke Manoir de Ban di desa Corsier-sur-Vevey, Swiss. Pada 1954, O'Neill menarik kewarganegaraan Amerika-nya dan menjadi warga negara Inggris.
Setelah Chaplin wafat, ia membagi waktunya antara Swiss dan New York. Ia wafat karena kanker pankreas pada usia 66 tahun di Corsier-sur-Vevey pada 1991.
