Santo Domingo, secara resmi bernama Capitanía General de Santo Domingo, adalah koloni Eropa pertama yang didirikan oleh Spanyol di Benua Amerika pada tahun 1492. Koloni ini terdiri dari sebuah pulau yang dinamai "La Española" (Hispaniola) oleh Christopher Columbus.
Capitanía General de Santo Domingo berperan penting dalam mendirikan berbagai koloni Spanyol di Benua Amerika. Koloni Santo Domingo menjadi markas para conquistador Spanyol berkat lokasinya yang strategis, dan Imperium Spanyol melancarkan ekspedisi-ekspedisi militernya dari koloni ini. Santo Domingo juga merupakan lokasi kota Eropa tertua yang masih ada di Benua Amerika, dengan kastil, benteng, katedral, dan biara Eropa tertua di kawasan tersebut.
Pada awal abad ke-17, bajak laut Prancis mengambil alih wilayah barat Hispaniola dan para pemukim Prancis kemudian juga datang. Setelah konflik selama beberapa dasawarsa, Spanyol akhirnya menyerahkan bagian barat Hispaniola kepada Kerajaan Prancis sesuai dengan ketentuan Perjanjian Ryswick tahun 1697. Wilayah barat tersebut kini dikenal sebagai Haiti, sementara wilayah Spanyol di timur kini disebut Republik Dominika.