Darunavir (DRV) adalah obat antivirus yang digunakan untuk mengobati dan mencegah HIV/AIDS. Umumnya dianjurkan untuk digunakan dengan obat antivirus lain.[1][2] Obat ini sering digunakan dengan ritonavir atau cobicistat dosis rendah untuk meningkatkan kadar darunavir. Obat ini dapat digunakan untuk pencegahan setelah cedera tertusuk jarum atau potensi paparan lainnya. Obat ini diminum sekali hingga dua kali sehari.[1]
Efek samping yang umum termasuk diare, mual, sakit perut, sakit kepala, ruam, dan muntah.[1][2] Efek samping yang parah termasuk reaksi alergi, masalah hati, dan ruam kulit seperti nekrolisis epidermal toksik.[1] Meskipun kurang diteliti pada kehamilan, tampaknya obat ini aman untuk bayi.[3] Obat ini adalah kelas penghambat protease (PI) dan bekerja dengan memblokir HIV-1 protease.[1]
Obat ini tersedia dalam obat kombinasi dosis tetap darunavir/kobisistat,[6][7] dan dalam obat kombinasi dosis tetap darunavir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamida. [8][9]
Sejarah
Gambar 2. Ikatan hidrogen antara darunavir dan protease HIV-1: Ikatan dengan residu berwarna merah menunjukkan ikatan hidrogen yang juga terdapat antara PI sakuinavir dan protease HIV-1. Ikatan hidrogen dengan residu biru bersifat unik pada darunavir.
Darunavir disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada bulan Juni 2006 dan untuk digunakan di Uni Eropa pada bulan Februari 2007.[10][11][12][13][14]
Pengembangan penghambat klinis generasi pertama didasarkan pada penciptaan lebih banyak interaksi protease-ligan melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik.[15] Penghambat protease HIV pertama yang disetujui oleh FDA adalah sakuinavir, yang dirancang untuk menargetkan protease HIV-1 tipe liar.[16] Namun penghambat ini tidak lagi efektif karena adanya mutasi penyebab resistensi pada struktur protease HIV-1. Genom HIV memiliki plastisitas yang tinggi, sehingga mampu menjadi resisten terhadap beberapa protease inhibitor HIV-1.[17] Sejak sakuinavir, FDA telah menyetujui beberapa PI, termasuk darunavir.[12]
Kegunaan dalam Medis
Darunavir diindikasikan untuk pengobatan infeksi HIV-1 pada orang dewasa dan anak-anak berusia tiga tahun ke atas bila digunakan bersamaan dengan ritonavir, dalam kombinasi dengan obat antivirus lainnya.[2][14]
Darunavir adalah pilihan pengobatan yang direkomendasikan oleh Kantor Dewan Penasihat Penelitian AIDS (DHHS) untuk orang dewasa dan remaja, terlepas dari apakah mereka pernah menerima pengobatan HIV di masa lalu.[18][19] Dalam sebuah penelitian terhadap orang yang belum pernah menerima pengobatan HIV, darunavir sama efektifnya dengan lopinavir/ritonavir pada minggu ke-96 dengan dosis sekali sehari.[20] Obat ini disetujui oleh FDA pada bulan Oktober 2008, untuk orang yang sebelumnya tidak pernah diobati karena HIV.[21]
Efek Samping
Darunavir umumnya dapat ditoleransi dengan baik oleh masyarakat. Ruam adalah efek samping yang paling umum (7% pasien). Efek samping umum lainnya adalah diare (2,3%), sakit kepala (3,8%), sakit perut (2,3%), sembelit (2,3%), dan muntah (1,5%). Darunavir juga dapat menyebabkan reaksi alergi, dan orang yang alergi terhadap ritonavir juga dapat mengalami reaksi terhadap darunavir.[2]
Hiperglikemia, diabetes atau diabetes yang memburuk, Mialgia, nyeri tekan atau kelemahan, dan peningkatan pendarahan pada penderita hemofilia telah dilaporkan pada pasien yang memakai obat penghambat protease seperti darunavir. Perubahan lemak tubuh terlihat pada beberapa pasien yang memakai obat HIV, termasuk hilangnya lemak di kaki, lengan dan wajah, peningkatan lemak di perut dan organ dalam lainnya, pembesaran payudara, dan benjolan lemak di bagian belakang leher. Penyebab dan dampak kesehatan jangka panjang dari kondisi ini tidak diketahui.[2]
Interaksi
Darunavir dapat berinteraksi dengan obat yang biasa dipakai oleh penderita HIV/AIDS seperti obat antivirus lain, dan antasida seperti penghambat pompa proton dan antagonis reseptor H2. Hypericum perforatum dapat mengurangi efektivitas darunavir dengan meningkatkan pemecahan darunavir oleh enzim metabolik CYP3A.[2]
Mekanisme Kerja
Darunavir adalah inhibitor protease (PR) nonpeptidik yang menempel pada situs aktif PR melalui sejumlah ikatan hidrogen.[15] Ini dikembangkan untuk meningkatkan interaksi dengan protease HIV-1 dan agar lebih tahan terhadap mutasi protease HIV-1. Dengan Kd (konstanta disosiasi) sebesar 4,5 x 10−12 M, darunavir memiliki interaksi yang jauh lebih kuat dengan PR dan konstanta disosiasinya adalah 1/100 hingga 1/1000 penghambat protease lainnya.[22] Interaksi yang kuat ini berasal dari peningkatan ikatan hidrogen antara darunavir dan tulang punggung situs aktif PR (Gambar 2). Struktur Darunavir memungkinkannya menciptakan lebih banyak ikatan hidrogen dengan situs aktif PR dibandingkan kebanyakan PI yang telah dikembangkan dan disetujui oleh FDA.[23] Selain itu, tulang punggung protease HIV-1 mempertahankan konformasi spasialnya dengan adanya mutasi.[24] Karena darunavir berinteraksi dengan bagian protease yang stabil ini, interaksi PR-PI cenderung tidak terganggu oleh mutasi.[23]
Gambar 3. Struktur pita PR dengan darunavir di situs aktif: Struktur berwarna seperti pada Gambar 1 dengan residu tertentu yang berperan dalam ikatan hidrogen lebih lanjut disorot. Aspartat katalitik, 25 dan 25', berwarna jingga dan residu berinteraksi lainnya berwarna hijau. Gambar kanan adalah tampilan yang diperbesar dari gambar sebelah kiri (PDB 4qdb).
Situs katalitik
Aktivitas kimia protease HIV-1 bergantung pada dua residu di situs aktif, Asp25 dan Asp25', satu dari setiap salinan homodimer.[25] Darunavir berinteraksi dengan aspartat katalitik ini dan tulang punggung situs aktif melalui ikatan hidrogen, yang secara spesifik mengikat residu Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30', dan Gly 27 (Gambar 3). Interaksi ini mencegah replikasi virus, karena secara kompetitif menghambat polipeptida virus untuk mendapatkan akses ke situs aktif dan berikatan kuat dengan bagian enzimatik dari protein ini.[15]
Dalam Budaya Masyarakat
Ekonomi
Di Amerika Serikat dan Britania Raya, biaya perawatan kesehatan diperkirakan lebih rendah dengan darunavir yang dikuatkan dibandingkan dengan protease inhibitor kontrol yang dipilih peneliti pada pasien yang pernah menggunakan pengobatan.[26]
Referensi
^ abcdef"Darunavir". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 November 2016. Diakses tanggal 28 November 2016.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^"Darunavir / Cobicistat". Clinicalinfo. 27 November 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 February 2024. Diakses tanggal 26 May 2024.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ ab"Prezista EPAR". European Medicines Agency (EMA). Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 June 2019. Diakses tanggal 21 April 2020.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan) Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
^ abcLeonis G, Czyżnikowska Ż, Megariotis G, Reis H, Papadopoulos MG (June 2012). "Computational studies of darunavir into HIV-1 protease and DMPC bilayer: necessary conditions for effective binding and the role of the flaps". Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (6): 1542–1558. doi:10.1021/ci300014z. PMID22587384.
^Li D, Zhang Y, Zhao RN, Fan S, Han JG (February 2014). "Investigation on the mechanism for the binding and drug resistance of wild type and mutations of G86 residue in HIV-1 protease complexed with Darunavir by molecular dynamic simulation and free energy calculation". Journal of Molecular Modeling. 20 (2): 2122. doi:10.1007/s00894-014-2122-y. PMID24526384.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^McKeage K, Perry CM, Keam SJ (2009). "Darunavir: a review of its use in the management of HIV infection in adults". Drugs. 69 (4): 477–503. doi:10.2165/00003495-200969040-00007. PMID19323590.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
