Romidepsin được báo cáo lần đầu tiên trong tài liệu khoa học vào năm 1994, bởi một nhóm các nhà nghiên cứu từ Công ty Dược phẩm Fujisawa (nay là Astellas Pharma) ở Tsukuba, Nhật Bản, người đã phân lập nó trong môi trường nuôi cấy Chromobacterium violaceum từ một mẫu đất thu được ở tỉnh Yamagata.[3] Nghiên cứu cho thấy romidepsin chỉ có khả năng kháng khuẩn rất yếu hoặc không có, nhưng nó lại có khả năng gây độc tế bào ở một số dòng tế bàoung thư ở người trong khi không tác động đến các tế bào bình thường; nghiên cứu trên chuột sau đó cho thấy nó cũng có hoạt tính chống ung thư in vivo.[3]
Các nghiên cứu về giai đoạn I của romidepsin, ban đầu có tên mã FK228 và FR901228, bắt đầu vào năm 1997.[6] Thử nghiệm pha II và pha III được thực hiện cho nhiều chỉ định khác nhau. Các kết quả quan trọng nhất đã được tìm thấy trong điều trị u lympho tế bào T ở da (CTCL) và u lympho tế bào T ngoại vi khác (PTCL).[6]
Năm 2004, romidepsin đã nhận được chỉ định Fast Track từ FDA để điều trị ung thư hạch tế bào T ở da và tình trạng thuốc mồ côi từ FDA và Cơ quan y tế châu Âu cho cùng một chỉ định.[6]
FDA đã phê duyệt romidepsin cho CTCL vào tháng 11 năm 2009 [7] và romidepsin đã được phê duyệt cho các u lympho tế bào T ngoại vi (PTCL) khác vào tháng 6 năm 2011 [8]
Nghiên cứu tiền lâm sàng HIV
Vào năm 2014, PLOS Pathogens đã công bố một nghiên cứu liên quan đến romidepsin trong một thử nghiệm được thiết kế để kích hoạt lại virus HIV tiềm ẩn nhằm làm cạn kiệt nguồn dự trữ HIV. Các tế bào T mới bị nhiễm đã được xử lý in vitro và ex vivo với romidepsin, cho thấy sự gia tăng lượng RNA HIV có thể phát hiện được trong tế bào. Thử nghiệm cũng so sánh tác dụng của romidepsin với một chất ức chế histone deacetylase khác, Vorinostat[9]
Nghiên cứu tự kỷ ở mô hình động vật
Một nghiên cứu liên quan đến romidepsin trong một nghiên cứu trên động vật cho thấy một điều trị ngắn với lượng romidepsin thấp có thể đảo ngược thâm hụt xã hội trong mô hình chuột mắc bệnh tự kỷ.[10]
Dược lực học
Trong một thử nghiệm romidepsin giai đoạn II liên quan đến bệnh nhân CTCL hoặc PTCL, đã có bằng chứng về sự acetyl hóa histone tăng lên trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) kéo dài 4-48 giờ. Sự biểu hiện gen ABCB1 do romidepsin cũng được tăng lên trong cả PBMC và mẫu sinh thiết khối u. Tăng biểu hiện gen sau khi acetyl hóa histone tăng là tác dụng dự kiến của chất ức chế HDAC. Huyết sắc tố F tăng (một dấu hiệu thay thế khác cho sự thay đổi biểu hiện gen do ức chế HDAC) cũng được phát hiện trong máu sau khi dùng romidepsin, và acetyl hóa histone lâu dài có liên quan nghịch với sự thanh thải của thuốc và liên quan trực tiếp đến đáp ứng điều trị của bệnh nhân.[11]
Liều lượng và cách dùng
Liều romidepsin được phê duyệt trong cả CTCL và PTCL là một liều của 14 mg/m2 truyền trong 4 giờ vào các ngày 1, 8 và 15 của chu kỳ điều trị 28 ngày.[12] Chu kỳ này nên được lặp lại miễn là bệnh nhân tiếp tục có lợi và chịu đựng được liệu pháp. Giảm liều xuống còn 10 mg/m2 có thể có ở một số bệnh nhân bị nhiễm độc cao cấp.
Dược động học
Trong các thử nghiệm liên quan đến bệnh nhân ung thư tiến triển, romidepsin đã thể hiện dược động học tuyến tính trên các liều từ 1,0 đến 24,9 mg/m2 khi tiêm tĩnh mạch trong bốn giờ.[13] Tuổi tác, chủng tộc, giới tính, suy thận từ nhẹ đến nặng và suy gan từ nhẹ đến trung bình không ảnh hưởng đến dược động học của romidepsin. Không có sự tích lũy nồng độ trong huyết tương đã được quan sát sau khi dùng liều lặp lại.[14]
Cơ chế hoạt động
Romidepsin hoạt động như một tiền chất với liên kết disulfide trải qua quá trình khử trong tế bào để giải phóng thiol liên kết kẽm.[3][15][16] Thiol liên kết với một nguyên tử kẽm trong túi liên kết của histone deacetylase và ức chế hoạt động của nó. Do đó, nó là một chất ức chế HDAC. Sự ức chế HDAC tăng bộc lộ các gen liên quan đến chết tế bào và kiểm soát chu kỳ tế bào, trong khi đó làm giảm bộc lộ các gen liên quan đến sự tân sinh mạch, tăng sự sản xuất ROS (Reactive Oxygen Species) và tăng sự giáng hoá các protein liên quan đến ung thư như Bcr-Abl, EGFR và HER-2.[17]
^"Romidepsin". National Cancer Institute. Truy cập 2009-09-11. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “NCI” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
^"Romidepsin"[liên kết hỏng]. Gloucester Pharmaceuticals. Truy cập 2009-09-11.[permanent dead link]Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “Gloucester” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
^ abcUeda H, Nakajima H, Hori Y, et al. (March 1994). "FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. I. Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical and biological properties, and antitumor activity". Journal of Antibiotics. 47 (3): 301–10. doi:10.7164/antibiotics.47.301. PMID7513682. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “Ueda” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
^Li KW, Wu J, Xing W, Simon JA (July 1996). "Total synthesis of the antitumor depsipeptide FR-901,228". Journal of the American Chemical Society. 118 (30): 7237–8. doi:10.1021/ja9613724. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “Li” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
^Nakajima H, Kim YB, Terano H, Yoshida M, Horinouchi S (May 1998). "FR901228, a potent antitumor antibiotic, is a novel histone deacetylase inhibitor". Experimental Cell Research. 241 (1): 126–33. doi:10.1006/excr.1998.4027. PMID9633520. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “Nakajima” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
^ abcMasuoka Y, Shindoh N, Inamura N (2008). "Histone deacetylase inhibitors from microorganisms: the Astellas experience". In Petersen F, Amstutz R (eds.). Natural compounds as drugs. 2. Basel: Birkhäuser. pp. 335–59. ISBN978-3-7643-8594-1. Retrieved on ngày 8 tháng 11 năm 2009 through Google Book Search. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “Masuoka” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
^ ab[No authors listed] (October 2014). "ISTODEX Label Information (updated to October 2014)"(PDF). U.S. Food and Drug Administration. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> không hợp lệ: tên “label” được định rõ nhiều lần, mỗi lần có nội dung khác
