Dicycloplatin

Dicycloplatin

Chemical structure of Dicycloplatin
Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Dicycloplatin
Đồng nghĩa	Platinum(2+) 1-carboxycyclobutanecarboxylate ammoniate (1:2:2), 1,1-Cyclobutanedicarboxylic acid, compd. with (sp-4-2)-diammine(1,1-cyclobutanedi(carboxylato-kappaO)(2-))platinum (1:1)
Dược đồ sử dụng	Intravenous
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	100% (IV)
Liên kết protein huyết tương	< 88.7%
Chu kỳ bán rã sinh học	24.49 - 108.93 hours
Bài tiết	Renal
Các định danh
Tên IUPAC azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+)
Số đăng ký CAS	287402-09-9
ChemSpider	8476840^N
Định danh thành phần duy nhất	0KC57I4UNB
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C12H20N2O8Pt
Khối lượng phân tử	515.382 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES C1CC(C1)(C(=O)O)C(=O)O.C1CC(C1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].N.N.[Pt+2]
Định danh hóa học quốc tế InChI=InChI=1S/2C6H8O4.2H3N.Pt/c2*7-4(8)6(5(9)10)2-1-3-6;;;/h2*1-3H2,(H,7,8)(H,9,10);2*1H3;/q;;;;+2/p-2^Y Key:IIJQICKYWPGJDT-UHFFFAOYSA-L^Y

Dicycloplatin là một loại thuốc hóa trị được sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư bao gồm ung thư biểu mô phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư tuyến tiền liệt.[1]

Một số tác dụng phụ được quan sát thấy từ việc điều trị bằng dicycloplatin là buồn nôn, nôn, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, mệt mỏi, chán ăn, tăng men gan và rụng tóc. Các loại thuốc này là một dạng thuốc chống ung thư dựa trên bạch kim và nó hoạt động bằng cách gây ra rối loạn chức năng ty thể dẫn đến chết tế bào.[2]

Dicycloplatin được phát triển ở Trung Quốc và nó được sử dụng cho thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ở người vào năm 2006. Thuốc đã được FDA Trung Quốc phê duyệt cho hóa trị liệu vào năm 2012.[3]

Sử dụng trong y tế

Dicycloplatin có thể ức chế sự tăng sinh của các tế bào khối u thông qua việc gây ra apoptosis. Nó được sử dụng để điều trị một số loại ung thư là ung thư biểu mô phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư tuyến tiền liệt.[4]

Tác dụng phụ

Tương tự như cisplatin và carboplatin, dicycloplatin cũng chứa một số tác dụng phụ, đó là buồn nôn, nôn, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, mệt mỏi, chán ăn, tăng men gan và rụng tóc. Tuy nhiên, với liều lên tới 350   mg / m (2), không có độc tính đáng kể; những tác dụng này chỉ được quan sát ở liều cao hơn. Hơn nữa, độc tính trên thận của dicycloplatin được báo cáo là ít hơn so với cisplatin, và khả năng ức chế tủy của nó tương tự như carboplatin.[5]

Cấu tạo hóa học

Dicycloplatin bao gồm carboplatin và axit cyclobutane-1,1-dicarboxylic (CBDC) được liên kết bởi liên kết hydro. Trong cấu trúc của dicycloplatin, có hai loại liên kết: OH... O là liên kết giữa nhóm hydroxyl của CBDC với nguyên tử oxy carboxyl. Nó tạo ra chuỗi polymer một chiều của carboplatin và CBDC. Cái thứ hai là NH... O liên kết giữa nhóm amonia của carboplatin và oxy của CBDC. Nó tạo thành chuỗi polymer hai chiều của carboplatin và CBDC. Trong dung dịch nước, cấu trúc polyme liên kết hydro-hydro của dicycloplatin bị phá hủy. Đầu tiên, liên kết giữa nhóm amonia của carboplatin và oxy của CBDC bị phá vỡ, do đó tạo ra sự hình thành của dicycloplatin một chiều. Sau đó, liên kết hydro mạnh bị phá vỡ và tạo ra trạng thái trung gian của dicycloplatin. Cuối cùng, sự sắp xếp lại các định hướng khác nhau của carboplatin và CBDC dẫn đến sự hình thành liên kết hydro nội phân tử và một supramolecule của dicycloplatin với hai OH... O và NH... O được tạo ra.[6]

Cơ chế hoạt động

Tương tự như carboplatin, dicycloplatin ức chế sự tăng sinh của các tế bào ung thư bằng cách gây ra apoptosis tế bào. Khi được điều trị bằng dicycloplatin, một số thay đổi về tính chất của tế bào Hep G2 được quan sát thấy: sự suy giảm của Mitochondria Membrane Potential, giải phóng cytochrom c từ mitocondria thành cytosol, kích hoạt caspase-9, caspase-3 và giảm Bcl- 2.[4] Những hiện tượng này cho thấy vai trò của ty thể trong quá trình apoptosis bằng cách xâm nhập.[7] Hơn nữa, sự gia tăng kích hoạt caspase-8 cũng được quan sát thấy. Điều này có thể kích thích quá trình apoptosis bằng cách kích hoạt caspase-3 [8] xuôi dòng hoặc bằng cách tách Bid.[9] Do đó, sự phân tách của Giá thầu (tBid) chuyển sang ty thể và gây ra rối loạn chức năng ty thể, thúc đẩy sự phóng thích cytochrom c từ ty thể sang cytosol.[10] Từ tế bào Hep G2 được điều trị bằng dicycloplatin, đã phát hiện ra một lượng oxy phản ứng quá mức,[4] đóng vai trò quan trọng trong việc giải phóng cytochrom c. Trong ty thể, việc giải phóng hemoprotein xảy ra thông qua quy trình 2 bước: Thứ nhất, sự phân ly của cytochrom c từ liên kết với cardiolipin xảy ra. Do các loại oxy phản ứng, cardiolipin bị oxy hóa, do đó làm giảm liên kết cytochrom c và tăng nồng độ của cytochrom c tự do [11]

Ghi chú

1. D., Zhao; Y., Zhang; C., Xu; C., Dong; H., Lin; L., Zhang; C., Li; S., Ren; X., Wang (tháng 2 năm 2012). “Pharmacokinetics, Tissue Distribution, and Plasma Protein Binding Study of Platinum Originating from Dicycloplatin, a Novel Antitumor Supramolecule, in Rats and Dogs by ICP-MS”. Biological Trace Element Research. 148 (2): 203–8. doi:10.1007/s12011-012-9364-2. PMID 22367705.
2. G.Q., Li; X.G., Chen; X.P., Wu; J.D., Xie; Y.J., Liang; X.Q., Zhao; W.Q, Chen; L.W., Fu (tháng 11 năm 2012). “Effect of Dicycloplatin, a Novel Platinum Chemotherapeutical Drug, on Inhibiting Cell Growth and Inducing Cell Apoptosis”. PLOS ONE. 7 (11): e48994. Bibcode:2012PLoSO...748994L. doi:10.1371/journal.pone.0048994. PMC 3495782. PMID 23152837.
3. J.J, Yu; X.Q, Yang; Q.H, Song; M. D., Mueller; S. C., Remick (2014). “Dicycloplatin, a Novel Platinum Analog in Chemotherapy: Synthesis of Chinese Pre-clinical and Clinical Profile and Emerging Mechanistic Studies”. Anticancer Research. 34: 455–464.
4. ^ Guang-quan, Li; Xing-gui, Chen; Xing-ping, Wu; Jing-dun, Xie; Yong-ju, Liang; Xiao-qin, Zhao; Wei-qiang, Chen; Li-wu, Fu (tháng 11 năm 2012). “Effect of Dicycloplatin, a Novel Platinum Chemotherapeutical Drug, on Inhibiting Cell Growth and Inducing Cell Apoptosis”. PLOS ONE. 7 (11): e48994. Bibcode:2012PLoSO...748994L. doi:10.1371/journal.pone.0048994. PMC 3495782. PMID 23152837.
5. Li.S; Huang H; Liao H; Zhan J; Guo Y; Zou BY; Jiang WQ; Guan ZZ; Yang XQ (2015). “Phase I clinical trial of the novel platin complex dicycloplatin: clinical and pharmacokinetic results”. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 51 (2): 96–105. doi:10.5414/CP201761. PMID 23127487.
6. Y., Xu Qing; J., Xiang Lin; S., Q.; TANG, Ka Luo; Y., Zhen Yun; Z., Xiao Feng; T., You Qi (tháng 6 năm 2010). “Structural studies of dicycloplatin, an antitumor supramolecule”. Science China Chemistry. 53 (6): 1346–1351. doi:10.1007/s11426-010-3184-z.
7. R., Kumar; P.E., Herbert; A.N., Warrens (tháng 9 năm 2005). “An introduction to death receptors in apoptosis”. International Journal of Surgery. 3 (4): 268–77. doi:10.1016/j.ijsu.2005.05.002. PMID 17462297.
8. Yang, BF; Xiao, C; Li, H; Yang, SJ (2007). “Resistance to Fas-mediated apoptosis in malignant tumours is rescued by KN-93 and cisplatin via downregulation of cFLIP expression and phosphorylation”. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 34 (12): 1245–51. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04711.x. PMID 17973862.
9. Blomgran, R; Zheng, L; Stendahl, O (2007). “Cathepsin-cleaved Bid promotes apoptosis in human neutrophils via oxidative stress-induced lysosomal membrane permeabilization”. Journal of Leukocyte Biology. 81 (5): 1213–23. doi:10.1189/jlb.0506359. PMID 17264306.
10. Yin, XM (2006). “Bid, a BH3-only multi-functional molecule, is at the cross road of life and death”. Gene. 369: 7–19. doi:10.1016/j.gene.2005.10.038. PMID 16446060.
11. Ott, M; Gogvadze, V; Orrenius, S; Zhivotovsky, B (tháng 5 năm 2007). “Mitochondria, oxidative stress and cell death”. Apoptosis. 12 (5): 913–22. doi:10.1007/s10495-007-0756-2. PMID 17453160.