Протеїн-тирозин-фосфатаза

Протеїн-тирозин-фосфатаза
Протеїн-тирозин-фосфатаза 1 людини, тример
Ідентифікатори
Символ	?
Номер CAS	79747-53-8
Інша інформація
Шифр КФ	3.1.3.48

Протеїн-тирозин-фосфатази — це група ферментів, які каталізують реакцію гідролізу фосфоефірного зв'язку фосфотирозинового амінокислотного залишку різноманітних субстратів (білків). Фосфорилювання білків за залишками тирозину (pTyr) є однією з найпоширеніших посттрансляційних модифікацій, яка може створювати нові розпізнавальні мотиви для білкових взаємодій і клітинної локалізації, впливати на стабільність білка, і регулювати активність ферменту. Як наслідок, підтримка відповідного рівня фосфорилювання білків за залишками тирозину має важливе значення для багатьох клітинних функцій. Тирозин-специфічні протеїнфосфатази каталізують гідроліз фосфоефірного зв'язку через формування цистеїніл-фосфатного ферментного проміжного комплексу. Ці ферменти є ключовими регуляторними компонентами в шляхах сигнальної трансдукції (наприклад, МАР-кіназні шляхи) та контролі клітинного циклу й грають важливу роль в контролі клітинного росту, проліферації, диференціювання, трансформації і синаптичної пластичності[1][2][3][4].

Функції

Разом з тирозинкіназами, протеїн-тирозин-фосфатази (англ. protein tyrosine phosphatases, PTPs) регулюють фосфорилювальний стан багатьох важливих сигнальних молекул, таких як родина МАР-кіназ. PTPs все частіше розглядаються як невід'ємний компонент каскадів сигнальної трансдукції, незважаючи на меншу вивченість та розуміння в порівнянні з тирозинкіназами.

PTPs беруть участь в регуляції багатьох клітинних процесів, не обмежуючись, але включаючи:

• ріст клітин;
• клітинне диференціювання;
• мітотичні цикли;
• пухлинну трансформацію;
• рецептор-опосередкований ендоцитоз[5].

Класифікація

По механізму

PTP-активність можна знайти в чотирьох білкових родин[6][7] . Посилання на всі 107 членів родини протеїн-тирозин-фосфатаз можна знайти в шаблоні в нижній частині цієї статті.

Клас I

PTPs класу I є найбільшою групою PTPs з 99 членів, які можуть бути розділені на

• 38 класичних PTPs
  • 21 рецепторна PTPs
  • 17 нерецепторних PTPs
• 61 VH-1-подібна фосфатаза, або фосфатаза з подвійною специфічністю (англ. dual-specific phosphatases, DSPs)
  • 11 МАРК-фосфатаз
  • 3 слінгшоти (англ. slingshots)
  • 3 PRLs (англ. phosphatases of regenerating liver)
  • 4 CDC14s
  • 19 атипових DSPs
  • 5 PTENs
  • 16 міотубуляринів

Ser/Thr та Tyr фосфатази з подвійною специфічністю є групою ферментів, як з Ser/Thr протеїн-фосфатазною, так і тирозин-специфічною протеїн-фосфатазною активністю й здатні каталізувати гідроліз фосфоефірного зв'язку в фосфотирозиновому, фосфосериновому/фосфотреоніновому амінокислотному залишку в широкого спектра фосфопротеїнів, включаючи ряд ферментів, які були фосфорильовані кіназами. Протеїн-фосфатази з подвійною специфічністю (DSPs) регулюють мітогенетичну трансдукцію сигналу і контролюють клітинний цикл.

Синдром LEOPARD, синдром Нунан та метахондроматоз асоційовані з PTPN11.

Підвищені рівні активованого PTPN5 негативно позначаються на синаптичній стабільності і грають роль в розвитку хвороби Альцгеймера[3], синдрому ламкої X-хромосоми[4], шизофренії[8] і хвороби Паркінсона[9]. Зниженні рівні активованого PTPN5 зумовлюють хворобу Хантінгтона[10][11], церебральну ішемію[12], зловживання алкоголем[13][14] і стресові розлади[15][16]. У сукупності ці дані свідчать про те, що тільки при оптимальних рівнях PTPN5 синаптична функція незачепленою.

Клас II

Низько-молекулярні фосфатази, або кислі фосфатази діють білки з фосфорильованими залишками тирозину (pTyr), низько-молекулярні-арилфосфати й природні і синтетичні ацилфосфати[17][18].

PTPs класу II містить тільки одного члена, еритроцитарну кислу фосфатазу (ACP1,LMPTP).

Клас III

Cdc25 фосфатази (dTyr і/або dThr). PTPs класу III містять три члена, cdc25 А, В, і С.

Клас IV

pTyr-специфічні фосфатази Клас IV PTPs містить чотири члени, Eya1-4. Цей клас, як вважають, еволюціонував окремо від інших трьох[19] .

По локалізації

Ґрунтуючись на їх клітинної локалізації, протеїн-тирозин-фосфатази також класифікуються як:

• рецепторні протеїн-тирозин-фосфатази, які є трансмембранними рецепторами й містять протеїн-тирозин-фосфатазні домени[20]. З точки зору структури, всі відомі рецепторні протеїн-тирозин-фосфатази утворені з змінної довжини позаклітинного домену, й наступних трансмембранного і С-кінцевого каталітичного цитоплазматического домену. Деякі з рецепторних протеїн-тирозин-фосфатаз містять повтори фібронектину типу III (FN-III), імуноглобулін-подібні домени, домени МАМ, або карбоангідраза-подібні домени в їх позаклітинної області. Загалом, цитоплазматична область містить дві копії домену протеїн-тирозин-фосфатази. Перший, здається, має ферментативну активність, в той час як другий є неактивним.
• нерецепторні (внутрішньоклітинні) протеїн-тирозин-фосфатази[21].

Загальні елементи

Всі протеїн-тирозин-фосфатази, крім тих з родини eya містять високо консервативний активний сайт (мотив C(X)5R, де Х — залишок будь-якої амінокислоти) й використовують загальний каталітичний механізм, і мають схожу корову структуру з центрального паралельного β-листа та фланкуючих α-спіралей, яка містить характерний для PTP структурний мотив, що включає таку поослідовнінсть елементів вторинної структури: β-лист-петля-α-спіраль-петля[22]. Функціональна різноманітність між PTPases виявляється у регуляторних доменах і субодиницях.

Низько-молекулярна протеїн-тирозин-фосфатаза Структура низько-молекулярної протеїн-тирозин-фосфатази.[23] Ідентифікатори Символ LMWPc PDB [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.do?pdbId=1bvh 1bvh, 1c0e, 1d1p, 1d1q, 1d2a, 1dg9, 1jf8, 1jfv, 1jl3, 1ljl 1bvh, 1c0e, 1d1p, 1d1q, 1d2a, 1dg9, 1jf8, 1jfv, 1jl3, 1ljl] Інші ідентифікатори Pfam: PF01451; Інша інформація

Протеїн-тирозин-фосфатаза Структура протеїн-тирозин-фосфатази Yersinia.[24] Ідентифікатори Символ Y_phosphatase PDB [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.do?pdbId=1a5y 1a5y, 1aax, 1bzc, 1bzh, 1bzj, 1c83, 1c84, 1c85, 1c86, 1c87 1a5y, 1aax, 1bzc, 1bzh, 1bzj, 1c83, 1c84, 1c85, 1c86, 1c87] Інші ідентифікатори Pfam: PF00102; Інша інформація

Каталітичний домен протеїн-тирозин-фосфатази з подвійною специфічністю Структура протеїн-тирозин-фосфатази з подвійною специфічністю VHR.[25] Ідентифікатори Символ DSPc PDB [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.do?pdbId=1d5r 1d5r, 1i9s, 1i9t, 1j4x, 1m3g, 1mkp, 1ohc, 1ohd, 1ohe, 2c46 1d5r, 1i9s, 1i9t, 1j4x, 1m3g, 1mkp, 1ohc, 1ohd, 1ohe, 2c46] Інші ідентифікатори Pfam: PF00782; Інша інформація

Протеїн-тирозин-фосфатаза, SIW14-подібна Очікувана структура фосфатази з Arabidopsis thaliana.[26] Ідентифікатори Символ Y_phosphatase2 PDB [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.do?pdbId=1xri 1xri, 2q47 1xri, 2q47] Інші ідентифікатори Pfam: PF03162; Інша інформація

Протеїн-тирозин-фосфатаза-подібний білок, PTPLA Ідентифікатори Символ PTPLA Інші ідентифікатори Pfam: PF04387; Інша інформація

Посилання

1. Dixon JE, Denu JM (1998). Protein tyrosine phosphatases: mechanisms of catalysis and regulation. Curr Opin Chem Biol. 2 (5): 633—41. PMID 9818190.
2. Paul S, Lombroso PJ (2003). Receptor and nonreceptor protein tyrosine phosphatases in the nervous system. Cell. Mol. Life Sci. 60 (11): 2465—82. doi:10.1007/s00018-003-3123-7. PMID 14625689.
3. Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (Nov 2010). Genetic reduction of striatal-enriched tyrosine phosphatase (STEP) reverses cognitive and cellular deficits in an Alzheimer's disease mouse model. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (44): 19014—9. doi:10.1073/pnas.1013543107. PMC 2973892. PMID 20956308.
4. Goebel-Goody SM, Wilson-Wallis ED, Royston S, Tagliatela SM, Naegele JR, Lombroso PJ (Jul 2012). Genetic manipulation of STEP reverses behavioral abnormalities in a fragile X syndrome mouse model. Genes, Brain, and Behavior. 11 (5): 586—600. doi:10.1111/j.1601-183X.2012.00781.x. PMC 3922131. PMID 22405502.
5. Kurup P, Zhang Y, Xu J, Venkitaramani DV, Haroutunian V, Greengard P, Nairn AC, Lombroso PJ (Apr 2010). Abeta-mediated NMDA receptor endocytosis in Alzheimer's disease involves ubiquitination of the tyrosine phosphatase STEP61. The Journal of Neuroscience. 30 (17): 5948—57. doi:10.1523/JNEUROSCI.0157-10.2010. PMC 2868326. PMID 20427654.
6. Sun JP, Zhang ZY, Wang WQ (2003). An overview of the protein tyrosine phosphatase superfamily. Curr Top Med Chem. 3 (7): 739—48. PMID 12678841.
7. Alonso A, Sasin J та ін. (2004). Protein tyrosine phosphatases in the human genome. Cell. 117 (6): 699—711. doi:10.1016/j.cell.2004.05.018. PMID 15186772.
8. Carty NC, Xu J, Kurup P, Brouillette J, Goebel-Goody SM, Austin DR, Yuan P, Chen G, Correa PR, Haroutunian V, Pittenger C, Lombroso PJ (2012). The tyrosine phosphatase STEP: implications in schizophrenia and the molecular mechanism underlying antipsychotic medications. Translational Psychiatry. 2 (7): e137. doi:10.1038/tp.2012.63. PMC 3410627. PMID 22781170.
9. Kurup PK, Xu J, Videira RA, Ononenyi C, Baltazar G, Lombroso PJ, Nairn AC (Jan 2015). STEP61 is a substrate of the E3 ligase parkin and is upregulated in Parkinson's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (4): 1202—7. doi:10.1073/pnas.1417423112. PMC 4313846. PMID 25583483.
10. Saavedra A, Giralt A, Rué L, Xifró X, Xu J, Ortega Z, Lucas JJ, Lombroso PJ, Alberch J, Pérez-Navarro E (Jun 2011). Striatal-enriched protein tyrosine phosphatase expression and activity in Huntington's disease: a STEP in the resistance to excitotoxicity. The Journal of Neuroscience. 31 (22): 8150—62. doi:10.1523/JNEUROSCI.3446-10.2011. PMC 3472648. PMID 21632937.
11. Gladding CM, Sepers MD, Xu J, Zhang LY, Milnerwood AJ, Lombroso PJ, Raymond LA (Sep 2012). Calpain and STriatal-Enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) activation contribute to extrasynaptic NMDA receptor localization in a Huntington's disease mouse model. Human Molecular Genetics. 21 (17): 3739—52. doi:10.1093/hmg/dds154. PMC 3412376. PMID 22523092.
12. Deb I, Manhas N, Poddar R, Rajagopal S, Allan AM, Lombroso PJ, Rosenberg GA, Candelario-Jalil E, Paul S (Nov 2013). Neuroprotective role of a brain-enriched tyrosine phosphatase, STEP, in focal cerebral ischemia. The Journal of Neuroscience. 33 (45): 17814—26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2346-12.2013. PMC 3818554. PMID 24198371.
13. Hicklin TR, Wu PH, Radcliffe RA, Freund RK, Goebel-Goody SM, Correa PR, Proctor WR, Lombroso PJ, Browning MD (Apr 2011). Alcohol inhibition of the NMDA receptor function, long-term potentiation, and fear learning requires striatal-enriched protein tyrosine phosphatase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (16): 6650—5. doi:10.1073/pnas.1017856108. PMC 3081035. PMID 21464302.
14. Darcq E, Hamida SB, Wu S, Phamluong K, Kharazia V, Xu J, Lombroso P, Ron D (Jun 2014). Inhibition of striatal-enriched tyrosine phosphatase 61 in the dorsomedial striatum is sufficient to increased ethanol consumption. Journal of Neurochemistry. 129 (6): 1024—34. doi:10.1111/jnc.12701. PMC 4055745. PMID 24588427.
15. Yang CH, Huang CC, Hsu KS (May 2012). A critical role for protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 5 in determining individual susceptibility to develop stress-related cognitive and morphological changes. The Journal of Neuroscience. 32 (22): 7550—62. doi:10.1523/JNEUROSCI.5902-11.2012. PMID 22649233.
16. Dabrowska J, Hazra R, Guo JD, Li C, Dewitt S, Xu J, Lombroso PJ, Rainnie DG (Dec 2013). Striatal-enriched protein tyrosine phosphatase-STEPs toward understanding chronic stress-induced activation of corticotrophin releasing factor neurons in the rat bed nucleus of the stria terminalis. Biological Psychiatry. 74 (11): 817—26. doi:10.1016/j.biopsych.2013.07.032. PMC 3818357. PMID 24012328.
17. Wo YY, Shabanowitz J, Hunt DF, Davis JP, Mitchell GL, Van Etten RL, McCormack AL (1992). Sequencing, cloning, and expression of human red cell-type acid phosphatase, a cytoplasmic phosphotyrosyl protein phosphatase. J. Biol. Chem. 267 (15): 10856—10865. PMID 1587862.
18. Shekels LL, Smith AJ, Bernlohr DA, Van Etten RL (1992). Identification of the adipocyte acid phosphatase as a PAO-sensitive tyrosyl phosphatase. Protein Sci. 1 (6): 710—721. doi:10.1002/pro.5560010603. PMC 2142247. PMID 1304913.
19. William C. Plaxton; Michael T. McManus (2006). Control of primary metabolism in plants. Wiley-Blackwell. с. 130–. ISBN 978-1-4051-3096-7. Архів оригіналу за 2 березня 2017. Процитовано 12 грудня 2010.
20. Knapp S, Longman E, Debreczeni JE, Eswaran J, Barr AJ (2006). The crystal structure of human receptor protein tyrosine phosphatase kappa phosphatase domain 1. Protein Sci. 15 (6): 1500—1505. doi:10.1110/ps.062128706. PMC 2242534. PMID 16672235.
21. Perrimon N, Johnson MR, Perkins LA, Melnick MB (1996). The nonreceptor protein tyrosine phosphatase corkscrew functions in multiple receptor tyrosine kinase pathways in Drosophila. Dev. Biol. 180 (1): 63—81. doi:10.1006/dbio.1996.0285. PMID 8948575.
22. Barford D, Das AK, Egloff MP (1998). The structure and mechanism of protein phosphatase s: insights into catalysis and regulation. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 27 (1): 133—64. doi:10.1146/annurev.biophys.27.1.133. PMID 9646865.
23. Su XD, Taddei N, Stefani M, Ramponi G, Nordlund P (August 1994). The crystal structure of a low-molecular-weight phosphotyrosine protein phosphatase. Nature. 370 (6490): 575—8. doi:10.1038/370575a0. PMID 8052313.
24. Stuckey JA, Schubert HL, Fauman EB, Zhang ZY, Dixon JE, Saper MA (August 1994). Crystal structure of Yersinia protein tyrosine phosphatase at 2.5 A and the complex with tungstate. Nature. 370 (6490): 571—5. doi:10.1038/370571a0. PMID 8052312.
25. Yuvaniyama J, Denu JM, Dixon JE, Saper MA (May 1996). Crystal structure of the dual specificity protein phosphatase VHR. Science. 272 (5266): 1328—31. doi:10.1126/science.272.5266.1328. PMID 8650541.
26. Aceti DJ, Bitto E, Yakunin AF та ін. (October 2008). Structural and functional characterization of a novel phosphatase from the Arabidopsis thaliana gene locus At1g05000. Proteins. 73 (1): 241—53. doi:10.1002/prot.22041. PMID 18433060.