Параксантин

Параксантин
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Параксантин, або 1,7-диметилксантин — диметиловий похідний ксантину, структурно споріднений кофеїну.

Параксантин

Параксантин

Виробництво та метаболізм

Не відомо, чи параксантин виробляється рослинами, але спостерігається в природі як метаболіт кофеїну у тварин і деяких видів бактерій.[1] Після прийому приблизно 84 % кофеїну деметилюється в 3-положенні з утворенням параксантину, що робить його основним метаболітом кофеїну в організмі людини.

Параксантин також є основним метаболітом кофеїну в організмі людини та інших тварин, наприклад мишей.[2] Незабаром після прийому кофеїн метаболізується в параксантин печінковим цитохромом P450, який видаляє метильну групу з N3-положення кофеїну. Після утворення параксантин може бути розщеплений до 7-метилксантину шляхом деметилювання положення N1,[3] який згодом деметилюється в ксантин або окислюється CYP2A6 і CYP1A2 до 1,7-диметилсечової кислоти. В іншому шляху параксантин розщеплюється на 5-ацетиламіно-6-форміламіно-3-метилурацил за допомогою N-ацетилтрансферази 2, який потім розщеплюється на 5-ацетиламіно-6-аміно-3-метилурацил шляхом неферментативного розкладання. У ще одному шляху параксантин метаболізується CYPIA2, утворюючи 1-метилксантин, який потім може метаболізуватися ксантиноксидазою з утворенням 1-метилсечової кислоти.

Деякі запропоновані шляхи синтезу кофеїну використовують параксантин як проміжний продукт. Однак його відсутність в аналізах рослинних алкалоїдів означає, що вони рідко, якщо взагалі виробляються безпосередньо рослинами.[4]

Фармакологія та фізіологічні ефекти

Як і кофеїн, параксантин є психоактивним стимулятором центральної нервової системи (ЦНС) .[5]

Фармакодинаміка

Дослідження показують, що, подібно до кофеїну, одночасний антагонізм рецепторів аденозину відповідає за стимулюючі ефекти параксантину. Спорідненість зв'язування параксантин-аденозинового рецептора (21 мкМ для A1 , 32 мкМ для A2 A , 4,5 мкМ для A2 B і >100 для мкМ для A3) є подібною або трохи сильнішою, ніж кофеїн, але слабшою, ніж теофілін.

Параксантин є селективним інгібітором цГМФ-переважної активності фосфодіестерази (PDE9) і, як припускають, збільшує вивільнення глутамату та дофаміну шляхом посилення сигналізації оксиду азоту. Активація шляху оксид азоту — цГМФ може бути причиною деяких поведінкових ефектів параксантину, які відрізняються від ефектів кофеїну.[6]

Параксантин є конкурентним неселективним інгібітором фосфодіестерази, який підвищує внутрішньоклітинний цАМФ, активує PKA, інгібує TNF-альфа і синтез лейкотрієну, а також зменшує запалення та вроджений імунітет.

На відміну від кофеїну, параксантин діє як ферментативний ефектор Na + /K + АТФази . В результаті він відповідає за посилений транспорт іонів калію в скелетну м'язову тканину. Подібним чином, сполука також стимулює збільшення концентрації іонів кальцію в м'язах.[7]

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри параксантину подібні до параметрів кофеїну, але суттєво відрізняються від параметрів теоброміну та теофіліну, інших основних метаболітів метилксантину, похідних від кофеїну в людини (табл. 1).

Текст заголовка	Період напіввиведення з плазми(t 1/2 ; год)	Обсяг розподілу(V; л/кг)	Плазмовий кліренс(CL; мл/хв/кг)
Кофеїн	4,1 ± 1,3	1,06 ± 0,26	2,07 ± 0,96
Параксантин	3,1 ± 0,8	1,18 ± 0,37	2,20 ± 0,91
Теобромін	7,2 ± 1,6	0,79 ± 0,15	1,20 ± 0,40
Теофілін	6,2 ± 1,4	0,77 ± 0,17	0,93 ± 0,22

Використання

Параксантин є інгібітором фосфодіестерази типу 9 (PDE9), і він продається як дослідницька молекула для цієї ж мети.[8]

Токсичність

Вважається, що параксантин виявляє меншу токсичність, ніж кофеїн і метаболіт кофеїну, теофілін . На моделі миші внутрішньоочеревинне введення параксантину в дозі 175 мг/кг/день не призводило до загибелі тварини чи явних ознак стресу;[9] для порівняння, внутрішньоочеревинна ЛД50 для кофеїну у мишей становить 168 мг/кг. У дослідженнях клітинних культур in vitro повідомляється, що параксантин менш шкідливий, ніж кофеїн, і найменш шкідливий з метаболітів, отриманих кофеїном, з точки зору токсичності для гепатоцитів.[10]

Як і інші метилксантини, параксантин, як повідомляється, є тератогенним при введенні у високих дозах; але це менш сильний тератоген порівняно з кофеїном і теофіліном. Дослідження на мишах щодо потенціювання впливу метилксантинів, які вводилися разом з мітоїцином С, на тератогенність показало, що частота вроджених вад для кофеїну, теофіліну та параксантину становила 94,2 %, 80 % та 16,9 % відповідно; Крім того, середня вага при народженні значно зменшилася у мишей, які отримували кофеїн або теофілін при одночасному введенні з мітоміцином С, але не для параксантину, який вводили разом з мітоміцином С.[11]

У дослідженні in vitro з використанням людських лімфоцитів повідомлялося, що параксантин є значно менш кластогенним порівняно з кофеїном або теофіліном.[12]

Посилання

1. Mazzafera, Paulo (1 травня 2004). Catabolism of caffeine in plants and microorganisms. https://doi.org/10.2741/1339. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
2. Fuhr, Uwe (5 жовтня 1993). Biotransformation of methylxanthines in mammalian cell lines genetically engineered for expression of single cytochrome P450 isoforms. Allocation of metabolic pathways to isoforms and inhibitory effects of quinolones. https://doi.org/10.1016/0300-483X(93)90064-Y. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
3. Summers, Ryan (12 лютого 2015). Genetic characterization of caffeine degradation by bacteria and its potential applications. https://doi.org/10.1111/1751-7915.12262. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
4. Jacobson, Kenneth (01 січня 2010). Xanthines as Adenosine Receptor Antagonists. 10.1007/978-3-642-13443-2_6.
5. Guerreiro, Serge (1 жовтня 2008). Paraxanthine, the Primary Metabolite of Caffeine, Provides Protection against Dopaminergic Cell Death via Stimulation of Ryanodine Receptor Channels. https://doi.org/10.1124/mol.108.048207. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
6. Guitart, Xavier (April 2013). Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
7. Ferré, Sergi (24 червня 2013). Paraxanthine: Connecting Caffeine to Nitric Oxide Neurotransmission. https://doi.org/10.1089/jcr.2013.0006. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
8. Essayan, David (01 листопада 2001). Cyclic nucleotide phosphodiesterases. https://doi.org/10.1067/mai.2001.119555. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
9. G. York, Raymond (December 1986). Teratogenicity of paraxanthine (1,7-dimethylxanthine) in C57BL/6J mice. https://doi.org/10.1002/tera.1420340307. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
10. Gressner, Olav (05 червня 2009). Identification of paraxanthine as the most potent caffeine-derived inhibitor of connective tissue growth factor expression in liver parenchymal cells. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2009.01987.x. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
11. Fujii, Takaaki (October 1983). Potentiating effects of methylxanthines on teratogenicity of mitomycin C in mice. https://doi.org/10.1002/tera.1420280214. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)
12. Kazmer, Sonja (February 1975). The effect of methylxanthines on chromosomes of human lymphocytes in culture. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0165116175900643?via%3Dihub. {{cite web}}: Зовнішнє посилання в |website= (довідка)