Місто знаходиться у зоні, котра характеризується кліматом тропічних пустель. Найтепліший місяць — серпень із середньою температурою 31.7 °C (89.1 °F). Найхолодніший місяць — січень, із середньою температурою 11.8 °С (53.2 °F).[10]
Іспанці прибули в цей район, пройшовши Дорогу Диявола (ісп.Camino del Diablo) пустелі Сонора. Панування іспанців призвело до християнізації тубільного населення півострова, а також до скорочення населення корінних народів. Збереглися нечисленні громади кокопів (Cocopah). Присутність європейців в цей час була обмежена єзуїтами, які з'явилися тут в 1780-і роки. Відтоді іспанці, а пізніше мексиканці мало мали спільного з північно-східною частиною півострова Каліфорнія, сприймаючи її як непристосовану для життя землю. В середині XIX століття проводилися геологічні роботи для будівництва Південно-тихоокеанської залізниці. Тут були знайдені поклади осадових порід. Проте з цього часу до 1880-х років область була майже не заселена, в основному через тутешній клімат. У 1888 році федеральне уряд надав велику частину північної частини штату, включаючи Мехікалі Гуіллермо Андраде (Guillermo Andrade), з метою колонізації області на недавно організованому кордоні зі США. У 1900 році американська компанія California Development Company отримала дозвіл від уряду П.Діаса прорізати канал через дельту Аройо Аламо, для з'єднання сухого басейну з річкою Колорадо. Сюди були залучені новопоселенці і фермери, яким роздавали землі. Вже в 1904 році на 405 км² долини було проведено зрошування. Тут стали вирощувати бавовну, фрукти і овочі. Обабіч кордону були утворені поселення: на американській стороні — Калехіко, на мексиканській — Мехікалі. Офіційною датою заснування Мехікалі вважається 14 березня 1903 року. Сільськогосподарське виробництво продовжувало зростати протягом XX століття. Сюди залучалися й іноземці — індійці і японці. Тут почала розвиватися текстильна промисловість. 1952 року, після утворення штату Нижня Каліфорнія, Мехікалі став столицею цього федерального суб'єкта. Мехікалі є важливим центром промислового виробництва в автомобільній, аерокосмічній, телекомунікаційній, металургійній та медичній галузях, а також у виробництві та експорті продукції.