У 1623 р. за сприяння друга-візира отримав ханський сан. Прийшовши до влади, почав здійснювати дуже радикальну і сміливу політичну реформу. Оскільки країну протягом багатьох років роздирали усобиці беїв, увів єдиновладне правління за султанським зразком. Його брат і калга Шахін Ґерай з відома хана пішов ще далі, виступивши проти османського втручання в справи Криму і організувавши оборону проти спроби османів повалити Мехмеда III, коли в 1624 р. османи зробили спробу повернути на престол Джанібека Ґерая, але програли в битві при Сари-Су (Жовта Вода).
Мехмед III був у ворожих відносинах з Мансурами. Цю напруженість в своїх інтересах використовував султан. Вона призвела до озброєного зіткнення з очільником ногайцівКан-Темиром і облоги хана у фортеціКирк-Єр в 1628 році. Облога була знята союзними козаками, які разом з Мехмедом III і Шахіном Ґераямі попрямували потім до Кафи, щоб протистояти черговій спробі султана воцарити Джанібека Ґерая. Кампанія закінчилася невдало через перехід командирів війська на сторону нового хана. Брати втекли у Запоріжжя, звідки на чолі об'єднаної кримсько-козацької армії двічі намагалися прорватися до Криму, але не мали успіху через суперечності в козацькому середовищі. В останньому з цих двох походів Мехмед III загинув від рук козаків за спробу здатися Джанібеку Ґераю, а Шахін Ґерай пішов після цього до Персії.