Бета-блокатор

Формула пропранололу, першого бета блокатору, що був застосований в клінічній практиці.

Ментальна карта демонструє відомості про бета блокатори.

Бета-блокатори (англ. beta-blocker, β-адреноблокатори, бета-блокери, ББ) — клас фармакологічних препаратів, що призначені для блокування функції бета-субтипу адренорецепторів (АР) в організмі.

Широко використовуються у кардіології[1]. Становлять один з п'яти основних класів антигіпертензивних препаратів[2]. Відносяться до ІІ класу протиаритмічних засобів[3]. Одна з базових груп препаратів при ішемічній хворобі серця[4].

Фізіологічні передумови дії

Симпатична нервова система, яка забезпечує реакцію організму на стрес, реалізує свою дію через β-адренорецептори за посередництва ендогенних катехоламінів (адреналіну та норадреналіну).

Відомо три види β-адренорецепторів, які відрізняються за своєю структурою. Вони, відповідно, позначаються цифровим індексом β1, β2 і β3-рецептори. β1-адренорецептори розташовані переважно у серці та нирках. β2-адренорецептори розміщені в гладких м'язах бронхів, артеріолах, шлунково-кишковому тракті, матці, паренхімі печінки, підшлунковій залозі і скелетних м'язах. β3-АР в жировій тканині та серці.

Стимуляція β-адренорецепторів в цілому готує організм до реакції «бий або біжи»: веде до збільшення частоти і сили серцевих скорочень, підвищення артеріального тиску, перерозподілу крові на користь скелетних м'язів, та зменшує перфузію судин шкіри і ШКТ, розширює бронхи[5].

Бета-блокатори, відповідно, впливаючи на специфічні рецептори, блокують дію катехоламінів і через них — симпатичної нервової системи[6].

Властивості

Кардіоселективність

Оскільки в багатьох випадках корисний терапевтичний ефект несе блокада лише β1-адренорецепторів (при стенокардії, артеріальній гіпертензії) а блокада β2-адренорецепторів не бажана — черговим етапом в розробці цього класу препаратів стали вибіркові блокатори β1-адренорецепторів. Звідси β-блокатори поділяють на селективні, тобто такі, що здатні блокувати тільки бета1-адренорецептори та неселективні, що взаємодіють з усіма бета-адренорецепторами в організмі.

Ліпофільність

Кардіопротекторна активність ліпофільних β-адреноблокаторів утричі вища, ніж гідрофільних[5]. Тому при виборі β-блокатора для лікування ішемічної хвороби серця цю властивість беруть до уваги. Єдиним кардіоселективним ліпофільним β-адреноблокатором є небіволол[7][8].

Внутрішня симпатоміметична активність

Деякі з бета-блокаторів здатні проявляти власну симпатоміметичну активність, тобто справляти симпатотонічний ефект при низькому тонусі симпатичної нервової системи і блокуючу активність при підвищеному її тонусі на фоні блокування рецептора[9]. Сьогодні під терміном «внутрішня симпатоміметична активність» (ВСА) розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецептора. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослідженнях, проведених в 80-х роках минулого століття виявилися лише препарати без внутрішньої симпатоміметичної активності[10].

Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, запобігання стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здійснювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониженої активності симпатоадреналової системи (наприклад, вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторів[11]. У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю, вночі може спровокувати розвиток нападу стенокардії. Тому β-адреноблокатори з ВСА не рекомендують використовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Властивості деяких представників бета-блокаторів

Молекула	Відносний потенціал β1-блокування	β1/2-селективність	ВСА	Ліпофільність	Період Т½, години	Інше
Надолол	1,0	0	0	Низька	12-24	Протиаритмічний ефект
Піндолол	6,0	0	++	Висока	3-4	Протиаритмічний ефект
Пропранолол	1,0	0	0	Висока	3-4	Протиаритмічний ефект
Соталол	0,3	0	0	Низька	12	Додатковий протиаритмічний ефект (у високих дозах — блокада калієвих каналів)
Тимолол	0,6	0	0	Висока	4-5	Протиаритмічний ефект
Ацебутолол	0,3	+	+	Помірна	3-4	Протиаритмічний ефект
Атенолол	1,0	+	0	Низька	6-9	Протиаритмічний ефект
Бісопролол	10,0	++	0	Помірна	9-12	Протиаритмічний ефект
Метопролол	1,0	++	0	Висока	3-4	Протиаритмічний ефект
Лабеталол	0,3	+	0	Низька	3-4	Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)
Карведилол	10,0	0	0	Помірна	7-10	Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)
Небіволол	10,0	+++	0	Помірна	8-27	NO-залежний вазодилотуючий ефект

Історія створення

В 1962 році шотландськи фармаколог James W. Black (1924—2010 рр.), бажаючи зменшити вплив адреналіну на серце при ішемії, розробив перші клінічно ефективні β-блокатори — пропранолол і пронеталол[12][13]. Другий виявився канцерогеном, і його вивчення обмежилося дослідами на щурах, а пропранолол і по сьогоднішній день використовується у рутинній клінічний практиці. Так, за минулі десятиріччя створено декілька десятків препаратів з властивостями β-адреноблокаторів, проте лише близько десятка залишилися потрібними і необхідними сьогодні. Перші β-адреноблокатори (пропранолол, тимолол, надолол) були неселективними, тобто блокували як β1-адренорецептори серця, такі β2-адренорецептори судин і бронхів. У 1970-ті роки були створені кардіоселективні (β1-селективні) блокатори — атенолол і метопролол, які стали представниками II покоління β-адреноблокаторів. Ще пізніше синтезовані β-адреноблокатори з особливо корисними властивостями ― препарати ІІІ покоління (карведілол, целіпролол, буциндолол, небіволол, лабеталол)[14]. β-блокатори революціонізували лікування стенокардії і багатьма вважаються одним з найбільших досягнень фармакології 20 століття.

Фармакокінетика

Метаболізм β-блокаторів дуже різниться залежно від ступеню ліпофільності препарату.

Ліпофільні (метопролол, пропранолол, тимолол, небіволол) β-блокатори швидко і повністю всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, але інтенсивно метаболізуються у стінці кишки та печінці. Таким чином, їхня біодоступність під час прийому всередину залишається низькою (10-30 %), також вони мають короткий період напіввиведення (1-5 год, виняток — небіволол). Ці препарати можуть акумулюватися у хворих зі зниженою функцією печінки. Ліпофільні препарати мають властивість проникати через гематоенцефалічний бар'єр, і тому можуть частіше викликати побічні ефекти, пов'язані із впливом на центральну нервову систему. В той же час ліпофільні ББ, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, запобігають виникненню аритмій центрального генезу. Кардіопротекторна активність ліпофільних β-блокаторів утричі вища, ніж гідрофільних[5].

Гідрофільні (атенолол, есмолол) β-блокатори після прийому всередину всмоктуються повільніше, виводяться в основному через нирки. Ці препарати мають довший період напівжиття (6-24 год), не взаємодіють з іншими препаратами, які метаболізуються в печінці, і не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення цих препаратів може збільшуватися у хворих з порушеною функцією нирок[5].

Існують β-блокатори (карведилол, бісопролол), які мають властивості як гідрофільних, так і ліпофільних препаратів (амфіфільність) та подвійний збалансований шлях виведення.

Для різних препаратів було показано спадкову обумовленість метаболізму та ефективності, яка варіює у дуже широких межах. Чутливість до β-блокаторів зумовлена поліморфізмом генів β-адренорецепторів[15][16]. Зараз проводяться дослідження з окремими препаратами, які доводять загальну особливість. Так, період напіввиведення карведилолу не відрізняється у чоловіків та жінок, але чутливість дуже різниться залежно від етнічного походження[17]. Ефективність буциндололу залежить від поліморфізму бета-адренорецепторів[18].

Фармакодинаміка

Загальна характеристика

β-блокатори мають антиангінальну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію. Свої позитивні ефекти в кардіології β-блокатори здійснюють за рахунок блокади β1-адренорецепторів: зменшують силу, частоту серцевих скорочень (негативний інотропний та хронотропний ефект), знижують збудливість, провідність міокарда (негативний дромотропний і батмотропний ефекти). За рахунок такої пригнічуючої дії зменшується потреба міокарда в кисні. Зниження артеріального тиску відбувається за рахунок зменшенням серцевого викиду через зниження частоти серцевих скорочень і зменшення ударного об'єму серця. При використанні неселективних β-блокаторів периферичний опір судин помірно підвищується. Тонус бронхів у зв'язку зблокадою β2-адренорецепторів підвищується. Препарати підсилюють спонтанні та спричинені утеротонічними засобами скорочення матки.

β-блокатори з додатковими фармакодинамічними ефектами

Черговим етапом в еволюції β-блокаторів стала розробка молекул, що крім, власне, блокування β-адренорецепторів мають додаткові корисні властивості[14].

• комбінація бета- та альфа1-адреноблокатора (карведилол, лабеталол, целіпролол): нівелювання негативного впливу на обмін вуглеводів та жирів, додвткова вазодилятація
• стимулювання синтезу оксиду азоту (небіволол)[19]: додатковий антиангінальний ефект
• блокада калієвих каналів (соталол): додатковий протиаритмічний ефект

Медичне застосування

Ішемічна хвороба серця

У лікуванні гострого інфаркту міокарда не зменшують смертність достовірно, але знижують ризик повторного інфаркту та нападів стенокардії (зменшують болі), завдяки зниженню потреби міокарда в кисні[20]. При гострій серцевій недостатності здатні її посилити, викликати кардіогенний шок через негативний інотропний ефект на міокард[20]. Покращують прогноз виживання після перенесеного інфаркту міокарда при збереженій ФВЛШ[21]. β-блокатори в терапевтичних дозах, особливо, ліпофільні неселективні, суттєво пригнічують агрегацію тромбоцитів[22], що робить свій вклад у профілактику судинних ускладнень.

β-блокатори протипоказані при бронхіальній астмі[23], але можуть бути виправдані при ХОЗЛ з супутньою кардіальною патологією. Більше того, вони значно знижують загальну смертність при ХОЗЛ та зменшують частоту його загострень[24]. А при супутній ІХС смертність зменшується на 36 %. Небіволол має додатковий позитивний вплив на ІХС завдяки ефекту додаткового вивільнення оксиду азоту ентоделієм судин[19].

Аритмії

Використовуються, передусім, при тахіформах надшлуночкових порушеннях ритму. Це, найчастіше, фібриляція передсердь та екстрасистолії. Зменшують збудливість синусового та атріовентрикулярного вузла[25], провідність провідної системи серця. Ключові препарати для контролю частоти при фібриляції передсердь[26]. Найбезпечніший клас протиаритмічних препаратів у похилому віці[27]. Соталол має додатковий антиаритмічний ефект завдяки блокаді калієвих каналів кардіоміоцитів. Соталол є більш безпечним, ніж аміодарон, при фібриляції передсердь, хоча вони обидва збільшують смертність[28].

Хронічна серцева недостатність

Відповідно до мета-аналізу 30 рандомізованих контрольованих досліджень ― β-блокатори при ХСН зменшують ризик раптової серцевої смерті на 31 %, серцево-судинну смертність на 29 %, а загальну смертність на 33 %[29]. В одному дослідженні було показано збільшення середнього показника фракції викиду лівого шлуночка серця з 33 до 44 % за три місяці лікування β-блокаторами; покращився функціональний клас стенокардії та збільшилися енергетичні резерви міокарда за рахунок накопичення АТФ[30]. Карведилол показав найбільш високу ефективність при стабільній хронічній серцевій недостатності[31][32]. Також доведено ефективність бісопрололу[33], метопрололу[34], небівололу[35]. Всі ці препарати позбавлені ВСА. Неселективні β-блокатори показали кращу ефективність для профілактики тромбоемболічних ускладнень при ХСН[36], що, можливо, пояснюється властивістю суттєво пригнічувати агрегацію тромбоцитів[37]. Всі β-блокатори протипоказані при декомпенсації ХСН.

Артеріальна гіпертензія

З накопиченням доказової бази β-блокатори поступово витісняються з клінічних настанов, як препарати першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії[38][39][40]. В 2007 році було виявлено зв'язок β-блокаторів і діуретиків з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету, в той час, як інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту та антагоністи рецепторів ангіотензину знижували цей ризик[41]. У Британії, але не в США, клінічні протоколи застерігають від вибору діуретиків та β-блокаторів, як першої лінії препаратів при артеріальній гіпертензії, зважаючи на ризик розвитку діабету[42]. Деякі дослідження вказують, що β-блокатори не достатньо ефективні для первинної профілактики інсульту[43][44], принаймні після 60 років. Хоча ці дані суперечливі. Останній мета-аналіз (від 2015 р.) порівняльної ефективності основних класів антигіпертензивних препаратів доводить стару точку зору: зниження артеріального тиску, як таке, саме по собі веде до зменшення ускладнень і всі класи препаратів співставні за ефективністю[45].

Портальна гіпертензія

β-блокатори зменшують портальну гіпертензію[46]. Зменшують ризик кровотеч з вен стравоходу, спонтанного перитоніту при асциті[47]. Причому карведілол виявився значно ефективнішим, ніж пропранолол для зменшення портальної гіпертензії[48][49]. Теоретично, можуть запобігти розвитку гепатокарциноми при цирозі печінки[50]. Можна комбінувати з нітратами, L-аргініном, діуретиками.

Синдром подовженого інтервалу QT

Успішно попереджують ускладнення при синдромі подовженого інтервалу QT (синкопе, минуча зупинка серця, раптова серцева смерть), хоча ефективність визначена генотипово[51]. Пропранолол — найменш ефективний в усіх випадках. Всі β-блокатори ефективні при 1 типі подовженого QT, але надолол єдиний має значну перевагу при 2 типі синдрому подовженого QT[51]. Їх ефект також залежить від вихідного значення ЧСС: при ЧСС <90 вони подовжують QT, при >100 вкорочують його[52].

Гемангіома немовлят

Для лікування гемангіоми немовлят (infantile hemangioma) в Європі широко застосовується безопераційне лікування пропранололом (Анаприліном), з дозуванням 2 мг/кг ваги дитини. Механізм впливу препарату на гемангіому не з'ясований, проте препарат має майже 100 % ефективність, без будь-яких суттєвих побічних ефектів[53].

Оперативні втручання на серці

Часто використовуються периопераційно при втручаннях на серці для профілактики ятрогенних аритмій, хоча ефективність їх суперечлива[54][55].

Панічні розлади

β-блокатори швидко знімають симптоми панічної атаки (симпато-адреналового кризу), такі як серцебиття, тремор кінцівок, впливаючи на центральні та периферичні відділи ЦНС[56]. Можуть знижувати рівень загальної тривоги при соматичних захворюваннях[57], хоча дані суперечливі[58][59]. Артисти успішно використовують їх, щоб приховати хвилювання, перед виходом на сцену[60][61].

Див. також

• Токсичність бета-блокаторів

Примітки

1. Frishman WH1, Saunders E. β-Adrenergic blockers. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 Sep;13(9):649-53 [Архівовано 3 січня 2015 у Wayback Machine.]
2. Thomopoulos C1, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs — Overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015 Feb;33(2):195-211 [Архівовано 3 січня 2015 у Wayback Machine.]
3. Baker JG1, Hill SJ, Summers RJ. Evolution of β-blockers: from anti-anginal drugs to ligand-directed signalling. Trends Pharmacol Sci. 2011 Apr;32(4):227-34 [Архівовано 3 січня 2015 у Wayback Machine.]
4. Elgendy IY, Mahmoud A, Conti CR. Beta-Blockers in the Management of Coronary Artery Disease: Are we on the Verge of a New Paradigm Shift? Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014 Sep 1. [[https://web.archive.org/web/20150103220231/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25174339 Архівовано 3 січня 2015 у Wayback Machine.] [Epub ahead of print]]
5. López-Sendón J et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J. 2004 Aug;25(15):1341-62 [Архівовано 23 грудня 2015 у Wayback Machine.]
6. Berg T, Piercey BW, Jensen J. Role of beta1-3-adrenoceptors in blood pressure control at rest and during tyramine-induced norepinephrine release in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2010 May;55(5):1224-30 [Архівовано 3 січня 2015 у Wayback Machine.]
7. Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs. 2007;67(8):1097-107 [Архівовано 14 квітня 2016 у Wayback Machine.]
8. Karter Y. Nebivolol: more than a highly selective Beta blocker. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Jun;2(2):152-5 [Архівовано 27 грудня 2015 у Wayback Machine.]
9. Jaillon P. Relevance of intrinsic sympathomimetic activity for beta blockers. Am J Cardiol. 1990 Sep 25;66(9):21C-23C. [Архівовано 15 грудня 2014 у Wayback Machine.]
10. Heusser K, Schobel HP, Adamidis A, Fischer T, Frank H. Cardiovascular effects of beta-blockers with and without intrinsic sympathomimetic activity. A comparison between celiprolol and metoprolol. Kidney Blood Press Res. 2002;25(1):34-41
11. Brixius K, Bundkirchen A, Bölck B, Mehlhorn U, Schwinger RH. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in humanmyocardium. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(8):1330-8 [Архівовано 8 грудня 2010 у Wayback Machine.]
12. Jillian G. Baker, Stephen J. Hill,1 and Roger J. Summers. Evolution of β-blockers: from anti-anginal drugs to ligand-directed signalling. Trends Pharmacol Sci. Apr 2011; 32(4-2): 227—234
13. Candy Lashkari. Sir James Black inventor of beta-blockers passes away. March 23, 2010 news-medical.net [Архівовано 26 березня 2010 у Wayback Machine.]
14. Toda N. Vasodilating beta-adrenoceptor blockers as cardiovascular therapeutics. Pharmacol Ther. 2003 Dec;100(3):215-34 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
15. Reddy S et al. Adrenergic receptor genotype influences heart failure severity and β-blocker response in children with dilated cardiomyopathy. [[https://web.archive.org/web/20150104161757/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25406899 Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.] Pediatr Res. 2014 Nov 19. doi: 10.1038/pr.2014.183. [Epub ahead of print]]
16. Fiuzat M et al. Association between adrenergic receptor genotypes and beta-blocker dose in heart failure patients: analysis from the HF-ACTION DNA substudy. Eur J Heart Fail. 2013 Mar;15(3):258-66 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
17. Abbas M et al. Assessment of sex differences in Pharmacokinetics of carvedilol in human. Pak J Pharm Sci. 2014 Sep;27(5):1265-9 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
18. Aleong RG et al. Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the beta₁389 Arg/Gly adrenergic receptor polymorphism. JACC Heart Fail. 2013 Aug;1(4):338-44 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
19. Maffei A, Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009 Aug;3(4):317-27 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
20. Bangalore S et al. Clinical outcomes with β-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med. 2014 Oct;127(10):939-53 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
21. Raposeiras-Roubín S et al. Prognostic Benefit of Beta-blockers After Acute Coronary Syndrome With Preserved Systolic Function. Still Relevant Today? Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2014 Dec 12. pii: S1885-5857(14)00403-4 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
22. Bonten TN et al. Effect of β-blockers on platelet aggregation: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):940-9 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
23. Morales DR et al. Adverse respiratory effect of acute β-blocker exposure in asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2014 Apr;145(4):779-86 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
24. Du Q et al. Beta-Blockers Reduced the Risk of Mortality and Exacerbation in Patients with COPD: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One. 2014 Nov 26;9(11): e113048 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
25. Corino VD et al. Non-invasive evaluation of the effect of metoprolol on the atrioventricular node during permanent atrial fibrillation. Europace. 2014 Nov;16 Suppl 4:iv129-iv134 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
26. Rose-Jones LJ, Bode WD, Gehi AK. Current approaches to antiarrhythmic therapy in heart failure. Heart Fail Clin. 2014 Oct;10(4):635-52 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
27. Frishman WH, Aronow WS. Pharmacology of antiarrhythmic drugs in elderly patients. Clin Geriatr Med. 2012 Nov;28(4):575-615 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
28. Piccini JP et al. Comparison of safety of sotalol versus amiodarone in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease. Am J Cardiol. 2014 Sep 1;114(5):716-22 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
29. Al-Gobari M, El Khatib C, Pillon F, Gueyffier F. et al. β-Blockers for the prevention of sudden cardiac death in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2013 Jul 13;13:52 [Архівовано 5 жовтня 2015 у Wayback Machine.]
30. Spoladore R et al. Beneficial effects of beta-blockers on left ventricular function and cellular energy reserve in patients with heart failure. Fundam Clin Pharmacol. 2013 Aug;27(4):455-64 [Архівовано 22 березня 2012 у Wayback Machine.]
31. Packer M et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2194-9 [Архівовано 12 травня 2015 у Wayback Machine.]
32. Capomolla S et al. Beta-blockade therapy in chronic heart failure: diastolic function and mitral regurgitation improvement by carvedilol. Am Heart J. 2000 Apr;139(4):596-608
33. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 2;353(9146):9-13 [Архівовано 29 грудня 2014 у Wayback Machine.]
34. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999 Jun 12;353(9169):2001-7 [Архівовано 8 листопада 2014 у Wayback Machine.]
35. Flather MD et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215-25 [Архівовано 23 квітня 2014 у Wayback Machine.]
36. de Peuter OR et al. Non-selective vs. selective beta-blocker treatment and the risk of thrombo-embolic events in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2011 Feb;13(2):220-6
37. Bonten TN et al. Effect of β-blockers on platelet aggregation: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):940-9 [Архівовано 4 січня 2015 у Wayback Machine.]
38. Ripley TL, Saseen JJ et al. β-blockers: a review of their pharmacological and physiological diversity in hypertension. Ann Pharmacother. 2014 Jun;48(6):723-33 [Архівовано 8 січня 2015 у Wayback Machine.]
39. Wiysonge CS et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1): CD002003 [Архівовано 8 січня 2015 у Wayback Machine.]
40. Ladage D, Schwinger RH, Brixius K et al. Cardio-selective beta-blocker: pharmacological evidence and their influence on exercise capacity. Cardiovasc Ther. 2013 Apr;31(2):76-83 [Архівовано 8 січня 2015 у Wayback Machine.]
41. Elliott WJ, Meyer PM et al. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):201-7 [Архівовано 8 січня 2015 у Wayback Machine.]
42. Mayor S. NICE removes beta blockers as first line treatment for hypertension. BMJ. 2006 Jul 1;333(7557):8 [Архівовано 31 березня 2022 у Wayback Machine.]
43. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1545-53 [Архівовано 9 грудня 2014 у Wayback Machine.]
44. Webb AJ, Fischer U, Rothwell PM. Effects of β-blocker selectivity on blood pressure variability and stroke: a systematic review. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):731-7 [Архівовано 8 січня 2015 у Wayback Machine.]
45. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs — Overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015 Feb;33(2):195-211 [Архівовано 3 січня 2015 у Wayback Machine.]
46. Hernández-Gea V et al. Development of ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with β-blockers. Am J Gastroenterol. 2012 Mar;107(3):418-27 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
47. Reiberger T et al. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2013 May;58(5):911-21 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
48. Sinagra E et al. Systematic review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Mar;39(6):557-68 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
49. Tripathi D, Hayes PC. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2014 May;34(5):655-67 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
50. Thiele M et al. Can non-selective beta-blockers prevent hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis? Med Hypotheses. 2013 Nov;81(5):871-4 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
51. Abu-Zeitone A et al. Efficacy of different beta-blockers in the treatment of long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 30;64(13):1352-8 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
52. Bennett MT et al. Effect of beta-blockers on QT dynamics in the long QT syndrome: measuring the benefit. Europace. 2014 Dec;16(12):1847-51 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
53. Gelmetti C, Cavalli R. Beta-blockers for hemangiomas. [[https://web.archive.org/web/20150110101448/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25366892 Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.] G Ital Dermatol Venereol. 2014 Nov 4. [Epub ahead of print]]
54. Toppen W et al. Do preoperative β-blockers improve postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery? Challenging societal guidelines. Am Surg. 2014 Oct;80(10):1018-21 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
55. Blessberger H et al. Perioperative beta-blockers for preventing surgery-related mortality and morbidity. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 18;9:CD004476 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
56. P. Turner. Therapeutic uses of beta-adrenoceptor blocking drugs in the central nervous system in man. Postgrad Med J. Jan 1989; 65(759): 1–6
57. Lindgren ME et al. Beta-blockers may reduce intrusive thoughts in newly diagnosed cancer patients. Psychooncology. 2013 Aug;22(8):1889-94 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
58. Abu Ruz ME, Lennie TA, Moser DK. Effects of β-blockers and anxiety on complication rates after acute myocardial infarction. Am J Crit Care. 2011 Jan;20(1):67-73 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
59. Hoogwegt MT et al. Beta-blocker therapy is not associated with symptoms of depression and anxiety in patients receiving an implantable cardioverter-defibrillator. Europace. 2012 Jan;14(1):74-80 [Архівовано 10 січня 2015 у Wayback Machine.]
60. Better Playing Through Chemistry [Архівовано 29 серпня 2011 у Wayback Machine.] by Blair Tindall, New York Times, October 17, 2004. (Discusses the use of beta blockers among professional musicians)
61. Musicians using beta blockers [Архівовано 4 вересня 2009 у Wayback Machine.] by Blair Tindall. Condensed version of above article.