Витоки АНТ-22 сягають кінця 1920-х років, коли влада опублікувала запит на далекобійний гідролітак і почалася робота над проєктом під назвою АНТ-11. Проєкт закрили, але 1932 року запит було повторено, Туполєву запропонували побудувати літак, здатний виявляти та знищувати потенційну загрозу з боку морського флоту і бомбардувати укріплені військово-морські бази.
Як і в попередньому проєкті, розробка була доручена робочій групі на чолі з Іваном Погоським, який уже керував проєктуванням гідролітакаАНТ-8 і одночасно працював над розробкою розвідника АНТ-27.
Згідно з деякими джерелами, на роботу Погоського вплинули успіхи, досягнуті італійським літаючим човном Savoia-Marchetti S.55 : результатом став двокорпусний літаючий човен значних розмірів.
Виготовлений у центральному комплексі ЦАГІ (розташований у Москві) наприкінці 1933 року, АНТ-22 був розібраний і перевезений до Севастополя потягом, щоб там знову зібратися та здійснити перший політ 8 серпня наступного року.
Через виявлені при випробуваннях недоліки радянська морська авіація вирішила перервати програму розробки гідролітака, хоча пізніше були зроблені модифікації, завдяки яким у 1936 році апарат міг перевозити вантажі до 13 000 кг.