โมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง

โมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง (อังกฤษ: Second messenger) เป็นโมเลกุลให้สัญญาณภายในเซลล์ (intracellular signaling molecule) ที่เซลล์หลั่งออกเพื่อเริ่มการเปลี่ยนแปลงทางสรีรภาพ เช่น การเพิ่มจำนวนเซลล์ (proliferation) การเปลี่ยนสภาพ (differentiation) การอพยพย้ายที่ การรอดชีวิต และอะพอพโทซิส ดังนั้น โมเลกุลส่งสัญญาณที่สองจึงเป็นองค์ประกอบเริ่มต้นองค์หนึ่งที่จุดชนวนลำดับการถ่ายโอนสัญญาณ (signal transduction) ภายในเซลล์ ตัวอย่างของโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองรวมทั้ง cyclic adenosine monophosphate (cAMP), cyclic guanosine monophosphate (cGMP), inositol trisphosphate (IP₃), ไดกลีเซอไรด์ และแคลเซียม เซลล์จะหลั่งโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองเมื่อได้รับโมเลกุลส่งสัญญาณนอกเซลล์ ซึ่งเรียกว่า โมเลกุลส่งสัญญาณที่หนึ่ง (first messenger) และเป็นปัจจัยนอกเซลล์ บ่อยครั้งเป็นฮอร์โมนหรือสารสื่อประสาท เช่น เอพิเนฟรีน, growth hormone, และเซโรโทนิน เพราะฮอร์โมนแบบเพปไทด์และสารสื่อประสาทปกติจะเป็นโมเลกุลชอบน้ำ จึงไม่อาจผ่านข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งเป็นชั้นฟอสโฟลิพิดคู่ เพื่อเริ่มการเปลี่ยนแปลงภายในเซลล์โดยตรง นี่ไม่เหมือนฮอร์โมนแบบสเตอรอยด์ซึ่งปกติจะข้ามได้ การทำงานที่จำกัดเช่นนี้จึงทำให้เซลล์ต้องมีกลไกถ่ายโอนสัญญาณ เพื่อเปลี่ยนการส่งสัญญาณของโมเลกุลที่หนึ่งให้เป็นการส่งสัญญาณของโมเลกุลที่สอง คือให้สัญญาณนอกเซลล์แพร่กระจายไปภายในเซลล์ได้ ลักษณะสำคัญของระบบนี้ก็คือ โมเลกุลส่งสัญญาณที่สองอาจจับคู่ในลำดับต่อ ๆ ไปกับกระบวนการทำงานของ kinase แบบ multi-cyclic เพื่อขยายกำลังสัญญาณของโมเลกุลส่งสัญญาณแรกอย่างมหาศาล[1][2] ยกตัวอย่างเช่น RasGTP จะเชื่อมกับลำดับการทำงานของ Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) เพื่อขยายการส่งสัญญาณแบบ allosteric ของปัจจัยการถอดรหัส (transcription factor) เพื่อเพิ่มจำนวนเซลล์ เช่น Myc และ CREB

นักเภสัชวิทยาและเคมีชีวภาพชาวอเมริกัน เอิร์ล วิลเบอร์ ซัทเทอร์แลนด์ จูเนียร์ (Earl Wilbur Sutherland, Jr) เป็นผู้ค้นพบโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง เป็นงานที่เขาได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี ค.ศ. 1971 คือเขาได้สังเกตว่า เอพิเนฟรีนกระตุ้นให้ตับเปลี่ยนไกลโคเจนเป็นกลูโคสภายในเซลล์ตับ แต่เอพิเนฟรินโดยตนเองจะไม่เปลี่ยนไกลโคเจน แล้วพบว่า เอพิเนฟรินต้องเริ่มการทำงานของโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองคือ cAMP เพื่อให้ตับเปลี่ยนไกลโคเจนเป็นกลูโคส[3] ต่อมา นักเคมีชีวภาพชาวอเมริกันมาร์ติน ร็อดเบลล์ (Martin Rodbell) และอัลเฟร็ด จี กิลแมน (Alfred G. Gilman) ได้แสดงกลไกการทำงานเช่นนี้อย่างละเอียด ผู้ต่อมาได้รางวัลโนเบลปี 1994[4][5]

ระบบโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองสามารถสังเคราะห์และให้เริ่มทำงานโดยอาศัยเอนไซม์ เช่น เอนไซม์ cyclase ที่สังเคราะห์ cyclic nucleotide หรืออาศัยการเปิดช่องไอออนที่ปล่อยให้ไอออนโลหะไหลเข้ามาในเซลล์ เช่น ในการให้สัญญาณของ Ca^2+ โมเลกุลเล็ก ๆ เหล่านี้จะจับกับแล้วเริ่มการทำงานของ protein kinases, ของช่องไอออน และของโปรตีนอื่น ๆ ซึ่งดำเนินการให้สัญญาณลำดับต่อไป

ประเภทของโมเลกุล

มีโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง 3 ประเภทหลัก ๆ คือ

• โมเลกุลไฮโดรโฟบิก/กลัวน้ำ เป็นโมเลกุลที่ละลายน้ำไม่ได้เช่น diacylglycerol และ phosphatidylinositol ซึ่งอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ และแพร่จากเยื่อหุ้มเซลล์เข้าไปในช่องระหว่างเยื่อหุ้มเซลล์ (intermembrane space) ที่มันสามารถเข้าถึงและควบคุมโปรตีนปฏิบัติงาน (effector protein) ซึ่งอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์เช่นกัน
• โมเลกุลชอบน้ำ เป็นโมเลกุลที่ละลายน้ำได้และอยู่ในไซโตซอลของเซลล์ เช่น cAMP, cGMP, IP₃, และ Ca^2+
• แก๊ส ไนตริกออกไซด์ (NO) คาร์บอนมอนอกไซด์ (CO) และไฮโดรเจนซัลไฟด์ (H₂S) ซึ่งสามารถแพร่ผ่านทั้งไซโตซอลและเยื่อหุ้มเซลล์

โมเลกุลส่งสัญญาณภายในเซลล์เช่นนี้มีคุณสมบัติบางอย่างที่เหมือนกันรวมทั้ง

• สามารถสังเคราะห์ หลั่งออก แล้วต่อมาสลายอีกโดยปฏิกิริยาเนื่องด้วยเอนไซม์หรือช่องไอออนโดยเฉพาะ ๆ
• บางอย่าง (เช่น Ca^2+) สามารถเก็บไว้ในออร์แกเนลล์พิเศษทำให้เซลล์สามารถหลั่งได้อย่างรวดเร็วเมื่อจำเป็น
• การผลิต/ปล่อยและการสลายสามารถจำกัดบริเวณ ทำให้เซลล์สามารถจำกัดพื้นที่และเวลาในการส่งสัญญาณ

กลไกสามัญ

แผนภาพแสดงกลไกของโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองโดยทั่วไป

มีระบบโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองหลายอย่าง (เช่น cAMP, phosphoinositol, และ arachidonic acid) แต่ทั้งหมดก็มีกลไกทั่วไปที่คล้ายกันมาก แม้สารที่เกี่ยวข้องและผลที่ได้จะต่างกัน

โดยมาก จะมีลิแกนด์หนึ่งที่จับกับโมเลกุลโปรตีนตัวรับ (receptor protein) ซึ่งแผ่ข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ นอกเซลล์ การจับกันระหว่างลิแกนด์กับโปรตีนตัวรับทำให้ตัวรับแปรสภาพแบบ conformational change ซึ่งมีผลต่อการทำงานของตัวรับและมีผลให้สร้างโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง

ในกรณีของ G protein-coupled receptors การแปรสภาพจะเปิดจุดยึด (binding site) ของโปรตีนตัวรับกับจีโปรตีน (G-protein ตั้งชื่อตามโมเลกุลที่เข้ายึดกับโปรตีนคือ guanosine diphosphate ตัวย่อ GDP และ guanosine triphosphate ตัวย่อ GTP) ซึ่งยึดอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ด้านในโดยมีหน่วยย่อย ๆ 3 หน่วยคือ แอลฟา บีตา และแกมมา จีโปรตีนเรียกอีกอย่างได้ว่า ตัวแปรสัญญาณ (transducer)[6]

เมื่อจีโปรตีนเข้ายึดกับโปรตีนตัวรับ มันก็จะสามารถแลกเปลี่ยนโมเลกุล GDP ที่อยู่ในหน่วยแอลฟาของมันไปเป็น GTP การแลกเปลี่ยนโมเลกุลมีผลทำให้หน่วยย่อยแอลฟาของโปรตีนแปรสัญญาณแยกเป็นอิสระจากหน่วยย่อยบีตาและแกมมา โดยหน่วยย่อยทั้งหมดก็ยังยึดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์อยู่ หน่วยย่อยแอลฟาที่เป็นอิสระ สามารถวิ่งไปตามเยื่อหุ้มเซลล์ด้านใน ในที่สุดก็จะเข้ายึดกับโปรตีนซึ่งติดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์อีกชนิดหนึ่ง คือ หน่วยปฏิบัติงานหลัก (primary effector) เช่น adenylyl cyclase[6]

หน่วยปฏิบัติงานก็จะเริ่มทำงาน ซึ่งสร้างสัญญาณที่แพร่ไปในเซลล์ สัญญาณนี้เรียกว่า โมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง ซึ่งก็อาจเริ่มการทำงานของหน่วยปฏิบัติงานที่สอง (secondary effector) ซึ่งมีผลขึ้นอยู่กับชนิดโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองโดยเฉพาะ ๆ

ไอออนแคลเซียมเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองอย่างหนึ่ง และมีหน้าที่ทางสรีรภาพที่สำคัญหลายอย่างรวมทั้งการหดเกร็งของกล้ามเนื้อ การผสมเชื้อ และการปล่อยสารสื่อประสาท ไอออนปกติจะยึดอยู่หรือเก็บไว้ในที่เก็บภายในเซลล์บางอย่าง (เช่น ร่างแหเอนโดพลาซึม) และจะปล่อยออกในช่วงการถ่ายโอนสัญญาณ โดยเอนไซม์ phospholipase C จะสร้าง diacylglycerol และ inositol trisphosphate[7] ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นให้ปล่อยไอออนแคลเซียมภายในเซลล์ จีโปรตีนที่ออกฤทธิ์ก็จะเปิดช่องแคลเซียมเพื่อให้ไอออนแคลเซียมไหลผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ส่วนผลผลิตอีกอย่างของ phospholipase C คือ diacylglycerol จะเริ่มการทำงานของ protein kinase C ซึ่งจุดชนวนการทำงานของ cAMP อันเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองอีกอย่างหนึ่ง

ตัวอย่าง

	cAMP System	Phosphoinositol system	Arachidonic acid system	cGMP System	Tyrosine kinase system
โมเลกุลส่งสัญญาณที่หนึ่ง: สารสื่อประสาท (หน่วยรับความรู้สึก)	เอพิเนฟรีน (α2, β1, β2) Acetylcholine (M2)	เอพิเนฟรีน (α1) Acetylcholine (M1, M3)	ฮิสตามีน (Histamine receptor)	-	-
โมเลกุลส่งสัญญาณที่หนึ่ง: ฮอร์โมน	ACTH, ANP, CRH, CT, FSH, กลูคากอน, hCG, LH, MSH, PTH, TSH	AGT, GnRH, GHRH, ออกซิโตซิน, TRH	-	ANP, ไนตริกออกไซด์	INS, IGF, PDGF
Signal Transducer	GPCR/Gs (β1, β2), Gi (α2, M2)	GPCR/Gq	Unknown G-protein	-	RTK
Primary effector	Adenylyl cyclase	Phospholipase C	Phospholipase A	guanylate cyclase	RasGEF (Grb2-Sos)
โมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง	cAMP (cyclic adenosine monophosphate)	IP3; DAG; Ca2+	Arachidonic acid	cGMP	Ras.GTP (Small G Protein)
Secondary effector	protein kinase A	PKC; CaM	5-Lipoxygenase, 12-Lipoxygenase, cycloxygenase	protein kinase G	MAP3K (c-Raf)

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. Kimball, J. "Second messengers". คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 7 กุมภาพันธ์ 2006. สืบค้นเมื่อ 9 เมษายน 2018.
2. Second Messenger Systems ในหอสมุดแพทยศาสตร์แห่งชาติอเมริกัน สำหรับหัวข้อเนื้อหาทางการแพทย์ (MeSH)
3. Reece, Jane; Campbell, Neil (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-8053-6624-5.
4. "The Discovery of G Proteins". Nobel Prize. 1994.
5. "Signal Transduction in Cells". Nobel Prize. 1994.
6. Siegelbaum, Steven A; Clapham, David E; Schwartz, Schwartz (2013a). "11 Modulation of Synaptic Transmission: Second Messengers". ใน Kandel, Eric R; Schwartz, James H; Jessell, Thomas M; Siegelbaum, Steven A; Hudspeth, AJ (บ.ก.). Principles of Neural Science (5th ed.). United State of America: McGraw-Hill. pp. 236–239. ISBN 978-0-07-139011-8.
7. Rhee SG, Suh PG, Ryu SH, Lee SY (1989). "Studies of inositol phospholipid-specific phospholipase C". Science. 244 (4904): 546–550. doi:10.1126/science.2541501. PMID 2541501.

แหล่งข้อมูลอื่น

• Kimball, J. "Second messengers". คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 7 กุมภาพันธ์ 2006. สืบค้นเมื่อ 10 กุมภาพันธ์ 2006.
• Animation: Second Messenger: cAMP