เดกซ์โทรเมทอร์แฟน

เดกซ์โทรเมทอร์แฟน

ข้อมูลทางคลินิก
การอ่านออกเสียง	/ˌdɛk.stroʊ.məˈθɔːrˌfæn/ DEK-stroh-məth-or-fan
ชื่อทางการค้า	โรบิทัสซิน, Delsym เป็นต้น
ชื่ออื่น	DXM, 3-methoxy-N-methylmorphinan
AHFS/Drugs.com	โมโนกราฟ
MedlinePlus	a682492
ข้อมูลทะเบียนยา	US DailyMed: Dextromethorphan
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	AU: A
Addiction liability	น้อย – ปานกลาง
ช่องทางการรับยา	รับประทาน
ประเภทยา	ยาแก้ไอ[1][2], ยาแก้ซึมเศร้า[3], NMDA receptor antagonists, dissociative, สารหลอนประสาท, ยาระงับประสาท, สารกระตุ้น
รหัส ATC	R05DA09 (WHO)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	AU: S2 (ในร้านยาเท่านั้น) CA: OTC UK: P (Pharmacy medicines) US: OTC UN: Unscheduled SE: Förteckning V
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	11%[4]
การเปลี่ยนแปลงยา	เอนไซม์จากตับ—หลัก: CYP2D6, รอง: CYP3A4 และ CYP3A5
สารซึ่งได้หลังการเปลี่ยนแปลงยา	Dextrorphan 3-methoxymorphinan
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ	เมแทบอลิซึมดี: 2–4 ชม., เมแทบอลิซึมไม่ดี: 24 ชม. [5]
การขับออก	ไต
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC (4bS,8aR,9S) -3-Methoxy-11-methyl-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5H-9,4b-(epiminoethano) phenanthrene
เลขทะเบียน CAS	125-71-3^Y
PubChem CID	5360696
IUPHAR/BPS	6953
DrugBank	DB00514^Y
ChemSpider	13109865^Y
UNII	7355X3ROTS
KEGG	D03742^Y
ChEBI	CHEBI:4470^N
ChEMBL	CHEMBL52440^Y
ECHA InfoCard	100.004.321
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C18H25NO
มวลต่อโมล	271.404 g·mol^−1
แบบจำลอง 3D (JSmol)	Interactive image
ไครัลลิตี	Dextrorotatory enantiomer
จุดหลอมเหลว	111 องศาเซลเซียส (232 องศาฟาเรนไฮต์)
SMILES CN1CC[C@@]23CCCC[C@@H]2[C@@H]1Cc4c3cc (cc4)OC
InChI InChI=1S/C18H25NO/c1-19-10-9-18-8-4-3-5-15(18)17(19)11-13-6-7-14(20-2)12-16(13)18/h6-7,12,15,17H,3-5,8-11H2,1-2H3/t15-,17+,18+/m1/s1^Y Key:MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N^Y
^7Y (what is this?)  (verify)
สารานุกรมเภสัชกรรม

เดกซ์โทรเมทอร์แฟน[6] (Dextromethorphan, DXM) ซึ่งจำหน่ายในชื่อการค้า โรบิทัสซิน และอื่น ๆ เป็นยาแก้ไอ โดยอาจพบในยาแก้หวัดด้วย[7] ในปี 2022 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ยาผสม DXM/บูโพรพิออน เป็นยาแก้ซึมเศร้าที่ออกฤทธิ์เร็วสำหรับผู้ป่วยโรคซึมเศร้า[8]

ยาอยู่ในกลุ่มมอร์ฟิแนน (morphinan) ที่มีฤทธิ์ระงับประสาท ทำให้รู้สึกว่าแยกจากตน/สิ่งแวดล้อม (dissociative) และกระตุ้นประสาท (เมื่อใช้ในขนาดต่ำ) ยาไม่มีสัมพรรคภาพ (affinity) อย่างมีนัยสำคัญกับตัวรับ μ-opioid receptor ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปของสารประกอบมอร์ฟิแนน แต่มีฤทธิ์รักษาผ่านตัวรับอื่น ๆ หลายชนิด[9] ในรูปแบบบริสุทธิ์ ยาจะเป็นผงสีขาว[10]

เมื่อใช้เกินขนาดที่อนุมัติ ยาออกฤทธิ์เป็นสารหลอนประสาทที่ทำให้รู้สึกว่าแยกจากตน/สิ่งแวดล้อม (dissociative) ยามีกลไกการออกฤทธิ์หลายอย่าง รวมถึงการเป็นตัวยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินแบบไม่จำเพาะ (SRI)[11] และเป็นตัวเริ่มการทำงานของตัวรับซิกมา-1 (sigma-1 receptor agonist)[12][13] DXM และเมแทบอไลต์ของมันคือ เดกซ์โทรแฟน (dextrorphan) เมื่อใช้ในขนาดมากทั้งสองจะระงับการทำงานของตัวรับ NMDA receptor แล้วก่อผลเหมือนกับยาสลบที่ให้ความรู้สึกแยกจากตน/สิ่งแวดล้อมชนิดอื่น ๆ เช่น เคตามีน ไนตรัสออกไซด์ และเฟนไซคลิดีน

ยาได้จดสิทธิบัตรในปี 1949 และได้รับอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในปี 1953[14]

การแพทย์

ยาน้ำแก้ไอที่ขายตามร้าน

การระงับอาการไอ

เดกซ์โทรเมทอร์แฟนใช้หลัก ๆ เป็นยาแก้ไอ เพื่อบรรเทาอาการไอชั่วคราวที่เกิดจากการระคายเคืองของคอและหลอดลมแบบเล็กน้อย (เช่นที่มักพบในไข้หวัดใหญ่และหวัดธรรมดา) หรือจากการสูดสิ่งระคายเคืองเข้าไป และบรรเทาอาการไอเรื้อรังเมื่อใช้ในขนาดที่สูงขึ้น[15][16] มีจำหน่ายเป็นยาน้ำแก้ไอ ยาเม็ด และยาผสม

ภาวะซูโดบัลบาร์

ในปี 2010 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ได้อนุมัติยาผสม DMX กับควินิดีน ซึ่งมีชื่อทางการค้า Nuedexta เพื่อรักษาภาวะซูโดบัลบาร์ (อาการหัวเราะ/ร้องไห้ที่ควบคุมไม่ได้)[17] DMX เป็นยาออกฤทธิ์หลัก ส่วนควินิดีนใช้ยับยั้งการย่อยสลาย DMX ที่ใช้เอนไซม์ และดังนั้น จึงเพิ่มความเข้มข้นของ DMX ในเลือดโดยยับยั้งเอนไซม์ CYP2D6[18]

โรคซึมเศร้า

ยาผสม DMX กับบูโพรพิออนได้รับอนุมัติให้ใช้รักษาโรคซึมเศร้า โดยมีชื่อการค้า Auvelity[19][20]

ข้อห้ามใช้

เพราะยาสามารถกระตุ้นการหลั่งฮิสตามีน เด็กที่มีภาวะภูมิแพ้กรรมพันธุ์ซึ่งไวต่อปฏิกิริยาภูมิแพ้เป็นพิเศษ ควรได้รับยาเฉพาะเมื่อจำเป็นอย่างยิ่งเท่านั้น โดยมีแพทย์ดูแลอย่างใกล้ชิด[21]

ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์

ผลข้างเคียงของยาในขนาดรักษาตามปกติอาจรวมถึง[5][16][21]

• ผื่น/อาการคันตามร่างกาย (ดังที่กล่าวไว้ในข้างต้น)
• คลื่นไส้
• อาเจียน
• ง่วงนอน
• วิงเวียนศีรษะ
• ท้องผูก
• ท้องร่วง ซึ่งมักเกิดจากสารเติมแต่งในยาน้ำแก้ไอ เป็นรูปแบบยาซึ่งพบบ่อยที่สุด
• อาการง่วงซึม
• สับสน
• กระวนกระวาย (nervousness)
• ประสาทหลอนเมื่อหลับตา

ผลข้างเคียงที่พบน้อยคือ การกดการหายใจ[16]

พิษต่อระบบประสาท

ยาเคยถูกเข้าใจว่าทำให้เกิดรอยโรค Olney's lesions เมื่อให้ทางหลอดเลือดดำ แต่ภายหลังพบว่ายังสรุปได้ไม่แน่ชัดเพราะขาดการวิจัยในมนุษย์ มีการทดสอบในหนูโดยให้ยาขนาด 50 มก. หรือมากกว่าทุกวันอาจจนถึงหนึ่งเดือน แม้จะพบการเปลี่ยนแปลงต่าง ๆ ที่แสดงพิษต่อระบบประสาทรวมถึงการเกิดช่องว่างในเซลล์ (vacuolation) ในสมองส่วน posterior cingulate และ retrosplenial cortices ของหนูที่ได้รับสารต่อต้านตัวรับ NMDA อื่น ๆ เช่นเฟนไซคลิดีน แต่ก็ไม่พบในกรณีของ DMX[22][23]

การติดและการขาดยา

ในกรณีที่ได้บันทึก ยาอาจทำให้ติดทางจิตใจสำหรับผู้ใช้เพื่อนันทนาการ ยามีฤทธิ์เสพติดน้อยกว่ายาแก้ไอสามัญอื่น ๆ เช่น โคดีอีนซึ่งเป็นยากลุ่มโอปิออยด์[5] เนื่องจากมีฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน (serotonin reuptake inhibitor) ผู้ใช้รายงานว่าการใช้เพื่อนันทนาการเป็นประจำเป็นระยะเวลานาน สามารถก่ออาการขาดยาคล้ายกับกลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า อนึ่ง ยังเกิดความผิดปกติในการนอนหลับ การรับรู้ การเคลื่อนไหว อารมณ์ และความคิด

การได้ยาเกิน

อันตรกิริยาของยา

กลุ่มอาการเซโรโทนินเป็นพิษ อาจเกิดขึ้นจากการใช้ยาร่วมกับยาแก้ซึมเศร้าที่มีผลต่อเซโรโทนิน เช่น selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) หรือ monoamine oxidase inhibitor (MAOIs)[24] จะต้องวิจัยเพิ่มเติมเพื่อกำหนดว่าต้องใช้ DMX ในขนาดที่สูงกว่าขนาดการรักษาปกติหรือไม่จึงจะเกิดผลดังกล่าว[11] ในทุกกรณี DMX ไม่ควรใช้ร่วมกับยา MAOIs เพราะเหตุนี้[21] อาการนี้อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตและสามารถเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็ว โดยเกิดจากจากการสะสมเซโรโทนินในร่างกายมากเกิน

ผู้ที่รับประทานยา DMX ควรระมัดระวังเมื่อดื่มน้ำเกรปฟรูตหรือรับประทานเกรปฟรูต เนื่องจากสารประกอบของผลไม้มีผลต่อยาหลายชนิดรวมถึง DMX โดยยับยั้งระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 ในตับ จึงเกิดการสะสมยามากเกินไปซึ่งทำให้ฤทธิ์ของยาเพิ่มขึ้นและยาวนานขึ้น แนะนำให้หลีกเลี่ยงเกรปฟรูตและน้ำเกรปฟรูต (โดยเฉพาะน้ำเกรปฟรูตขาว แต่รวมถึงผลไม้สกุลส้มอื่น ๆ เช่น ส้มเบอร์กามอตและมะนาว รวมทั้งผลไม้ที่ไม่ใช่ตระกูลส้มบางชนิด) ในขณะที่ใช้ยา DMX และยาอื่น ๆ อีกหลายชนิด[25]

เภสัชวิทยา

เภสัชพลศาสตร์

เดกซ์โทรเมทอร์แฟนและเมแทบอไลต์[26][18][27][28]

ตำแหน่ง	DXM	DXO	สปีชีส์	อ้างอิง
NMDAR (MK-801)	2,120–8,945	486–906	หนู	[18]
σ1	142–652	118–481	หนู	[18]
σ2	11,060–22,864	11,325–15,582	หนู	[18]
MOR	1,280 ND	420 >1,000	หนู มนุษย์	[18] [29]
DOR	11,500	34,700	หนู	[18]
KOR	7,000	5,950	หนู	[18]
SERT	23–40	401–484	หนู	[18]
NET	≥240	≥340	หนู	[18]
DAT	>1,000	>1,000	หนู	[18]
5-HT1A	>1,000	>1,000	หนู	[18]
5-HT1B/1D	61% ที่ 1 μM	54% ที่ 1 μM	หนู	[18]
5-HT2A	>1,000	>1,000	หนู	[18]
α1	>1,000	>1,000	หนู	[18]
α2	60% ที่ 1 μM	>1,000	หนู	[18]
β	>1,000	35% ที่ 1 μM	หนู	[18]
D2	>1,000	>1,000	หนู	[18]
H1	>1,000	95% ที่ 1 μM	หนู	[18]
mAChRs	>1,000	100% at 1 μM	หนู	[18]
nAChRs	700–8,900 (IC50)	1,300–29,600 (IC50)	หนู	[18]
VDSCs	>50,000 (IC50)	ND	หนู	[30][31]
ค่าที่แสดงเป็นค่า Ki (nM) เว้นแต่จะระบุเป็นอย่างอื่น ยิ่งค่าน้อย ยายิ่งจับกับตำแหน่งได้ดียิ่งขึ้น

เมื่อทดสอบในเนื้อเยื่อหนู พบว่า DMX (ความเข้มข้น <1 μM) มีฤทธิ์ดังต่อไปนี้[18][32]

• เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขัน (uncompetitive antagonist) ของตัวรับ NMDA ผ่านตำแหน่ง MK-801/PCP[32]
• เป็นตัวยับยั้งตัวขนส่งเซโรโทนิน (SERT) และตัวขนส่งนอร์อีพิเนฟริน (NET) (เปรียบเทียบกับสารยับยั้งการดูดกลับของเซโรโทนิน-นอร์อีพิเนฟริน)
• เป็นตัวเริ่มการทำงานตัวรับซิกมา σ1 (Sigma σ₁ receptor agonist)
• เป็น negative allosteric modulator ของตัวรับ nicotinic acetylcholine receptor
• เป็นลิแกนด์ของตัวรับ serotonin 5-HT_1B/1D receptor, histamine H₁ receptor, α₂-adrenergic receptor และ muscarinic acetylcholine receptor

DMX เป็น prodrug ของเดกซ์โทรแฟน ซึ่งเป็นตัวออกฤทธิ์จริงให้เกิดผลรู้สึกว่าแยกจากตน/สิ่งแวดล้อม (dissociative) เป็นตัวยับยั้งตัวรับ NMDA ที่แรงกว่า DMX เอง[33] ส่วนบทบาทของเมแทบอไลต์หลักอีกอย่างของ DMX คือ (+)-3-methoxymorphinan ยังไม่ชัดเจน[34]

เภสัชจลนศาสตร์

เมื่อรับประทานเข้าไป ยาจะดูดซึมอย่างรวดเร็วจากทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือดแล้วผ่านตัวกั้นระหว่างเลือดกับสมองเข้าไปในสมอง^[ต้องการอ้างอิง]

ในขนาดรักษา ยาจะออกฤทธิ์ที่ระบบประสาทส่วนกลาง (ที่สมอง) ไม่ได้ออกฤทธิ์เฉพาะที่ ณ ระบบทางเดินหายใจ โดยเพิ่มระดับเกณฑ์การไอ และไม่ยับยั้งการทำงานของขนซิเลียในทางเดินหายใจ (ที่ขนเสมหะและสิ่งแปลกปลอมขึ้นมา) ยาจะดูดซึมอย่างรวดเร็วจากทางเดินอาหารแล้วเปลี่ยนเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์คือเดกซ์โทรแฟนในตับด้วยเอนไซม์ไซโตโครม P450 CYP2D6 ขนาดยาเฉลี่ยที่รักษาอาการไอได้ผลอยู่ระหว่าง 10–45 มิลลิกรัม โดยขึ้นอยู่กับแต่ละบุคคล สมาคมนานาชาติเพื่อการศึกษาเรื่องการไอแนะนำว่า "ผู้ป่วยควรได้รับยาครั้งแรกให้มีขนาดที่เพียงพอ คือ 60 มิลลิกรัมในผู้ใหญ่ โดยให้กินซ้ำไม่บ่อย แทนที่จะเป็นวันละ 4 ครั้งตามที่แนะนำ"[35]

ยามีค่าครึ่งชีวิตในการกำจัดประมาณ 4 ชั่วโมงในบุคคลที่มีฟีโนไทป์แบบมีเอนไซม์สลายยามาก (extensive metabolizer) ค่านี้เพิ่มขึ้นเป็นประมาณ 13 ชั่วโมงเมื่อให้ DMX ร่วมกับควินิดีน[28] ระยะการออกฤทธิ์หลังการรับประทานอยู่ที่ประมาณ 3–8 ชม. สำหรับเดกซ์โทรเมทอร์แฟนไฮโดรโบรไมด์ และ 10–12 ชม. สำหรับเดกซ์โทรเมทอร์แฟนโพลิสไทเร็กซ์ (dextromethorphan polistirex)^[ต้องการอ้างอิง] ประมาณ ⅒ ของประชากรผิวขาวมีเอนไซม์ CYP2D6 ที่ออกฤทธิ์น้อยมากหรือไม่มีเลย ส่งผลให้ยาคงระดับสูงในร่างกายเป็นเวลานาน[35]

เมแทบอลิซึม

วิถีเมแทบอลิซึมของการสลาย DMX ซึ่งเร่งปฏิกิริยาด้วยเอนไซม์ cytochrome P450 monooxygenases (CYP3A4 และ CYP2D6) และ UDP-glucuronosyl-transferase (UGT)[36]

เมื่อยาดำเนินผ่านหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับเป็นครั้งแรก ก็จะย่อยสลายผ่านกระบวนการ O-demethylation (คือการแยกกกลุ่มเมทิล [CH₃] ออกจากออกซิเจนของโมเลกุลยา) มีผลเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์ของยาคือ เดกซ์โทรแฟน ซึ่งเป็นสารอนุพันธ์ชนิด 3-hydroxy ของ DMX เชื่อว่าฤทธิ์การรักษาของยาเกิดจากทั้งตัวยาและสารเมแทบอไลต์นี้ ยายังย่อยสลายผ่านกระบวนการ N-demethylation (คือการแยกกกลุ่มเมทิล [CH₃] ออกจากไนโตรเจน) มีผลเป็นเมแทบอไลต์ 3-methoxymorphinan (MEM) แล้วผ่านกระบวนการ partial conjugation กับกรดกลูคิวโรนิก (glucuronic acid) และไอออนของซัลเฟต[37] หลายชั่วโมงหลังจากการรักษาด้วยยาในมนุษย์ ก็จะสามารถตรวจพบสารเมแทบอไลต์ (+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan, (+)-3-morphinan และร่องรอยยาที่ยังไม่ได้เปลี่ยนแปลงในปัสสาวะ[21]

เอนไซม์ตัวเร่งปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมที่สำคัญคือ cytochrome P450 ที่รู้จักในชื่อ 2D6 หรือ CYP2D6 ในประชากรสัดส่วนสำคัญ เอนไซม์นี้ทำงานบกพร่อง จึงจัดว่า เป็นผู้แยกสลายยาด้วย CYP2D6 ได้ไม่ดี (poor CYP2D6 metabolizer) กระบวนการ O-demethylation ของยา มีผลเป็น 80% ของเดกซ์โทรแฟนที่สร้างขึ้นในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยา[37] เนื่องจาก CYP2D6 เป็นวิถีเมแทบอลิซึมหลักในการระงับฤทธิ์ยา ระยะเวลาของการออกฤทธิ์และผลของยาจึงอาจเพิ่มถึง 3 เท่าสำหรับผู้แยกสลายยาได้ไม่ดี[38] การศึกษากับชาวอเมริกัน 252 คนพบว่า 84.3% เป็นผู้ที่แยกสลายยาได้เร็ว, 6.8% ได้ปานกลาง และ 8.8% ได้ช้า[39] มีอัลลีลจำนวนหนึ่งของ CYP2D6 ที่รู้ รวมถึงรูปแปรที่ไม่ทำงานเลยหลายตัว การกระจายของอัลลีลจะไม่แน่นอนในกลุ่มชาติพันธุ์ต่าง ๆ

ยาจำนวนมากเป็นสารยับยั้ง CYP2D6 ที่มีประสิทธิภาพสูง ยาบางประเภทที่ทราบว่ายับยั้ง CYP2D6 ได้แก่ ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI และ tricyclic บางชนิด, ยาระงับอาการทางจิตบางชนิด และไดเฟนไฮดรามีนซึ่งเป็นสารต้านฮิสตามีนที่มีขายทั่วไป ดังนั้น จึงมีโอกาสเกิดปฏิกิริยาระหว่าง DMX กับยาที่ยับยั้งเอนไซม์นี้ โดยเฉพาะผู้ที่แยกสลายยาได้ช้า

DMX ยังแยกสลายอาศัยเอนไซม์ CYP3A4 ด้วย การแยกกกลุ่มเมทิล (CH₃) ออกจากไนโตรเจน (N-demethylation) โดยหลักเกิดอาศัย CYP3A4 และมีผลสร้าง MEM ถึง 90% ที่เป็นเมแทบอไลต์หลักของ DMX[37]

ยังมีเอนไซม์ชนิด CYP อื่น ๆ ที่ได้ระบุว่าเป็นวิถีเมแทบอลิซึมรองของ DMX แม้เอนไซม์ CYP2D6 จะมีประสิทธิภาพมากกว่า CYP3A4 ในกระบวนการ N-demethylation แต่เนื่องจากคนทั่วไปมีปริมาณ CYP2D6 ในตับน้อยกว่า CYP3A4 มาก กระบวนการ N-demethylation ของยาส่วนใหญ่จึงเกิดอาศัย CYP3A4[37]

ทางเคมี

ยาเป็น dextrorotatory enantiomer ของ levomethorphan ซึ่งก็เป็นอีเทอร์ชนิดเมทิลของ levorphanol ทั้งคู่เป็นยาแก้ปวดกลุ่มโอปิออยด์ DMX มีชื่อตาม IUPAC ว่า (+)-3-methoxy-17-methyl-9α,13α,14α-morphinan ในรูปแบบบริสุทธิ์ ยาเป็นผงสีขาวเหลือบและไม่มีกลิ่น ละลายได้ดีในคลอโรฟอร์มแต่ไม่ละลายน้ำ รูปแบบที่เป็นเกลือไฮโดรโบรไมด์จะละลายน้ำได้ถึง 1.5 ก./100 มล. ที่อุณหภูมิ 25 องศาเซลเซียส[40] DMX มักขายในรูปแบบเกลือไฮโดรโบรไมด์เป็นโมโนไฮเดรต โดยมีในรูปแบบที่ออกฤทธิ์นาน คือ dextromethorphan polistirex อันประกอบด้วย DMX ที่จับกับเรซินแลกเปลี่ยนไอออนที่ได้มาจาก polystyrene sulfonic acid^[ต้องการอ้างอิง] การหมุนจำเพาะ (specific rotation) ของ DMX ในน้ำคือ +27.6° (20 °C, Sodium D-line)^[ต้องการอ้างอิง]

การสังเคราะห์

Racemate separation

Racemate separation for synthesis of Dextromethorphan

การสังเคราะห์ดั้งเดิม

Grewe's cyclization

วิธีนี้ง่ายกว่าในแง่ของสารเคมีที่ใช้ ให้ผลผลิตที่สูงกว่า และได้ผลิตภัณฑ์ที่บริสุทธิ์กว่า[41]

Grewe's cyclization แบบปรับปรุง

ประวัติ

ในสหรัฐ

บริษัท ฮอฟฟ์แมน-ลา โรช ได้ระบุสารตั้งต้นของยาที่เป็นสารประกอบ racemic คือ ราซีมอร์แฟน (racemorphan) เป็นครั้งแรกเมื่อยื่นขอสิทธิบัตรในสวิตเซอร์แลนด์ปี 1946 และในสหรัฐอเมริกาปี 1947 ต่อมาจึงได้สิทธิบัตรในปี 1950 การแยกไอโซเมอร์ทั้งสองของราซีมอร์แฟนด้วย กรดทาร์ทาริก ได้ตีพิมพ์ในปี 1952[42] ต่อมาในปี 1954 DMX จึงผ่านการทดสอบเป็นสารทดแทนโคดีอีนที่ไม่ก่อการเสพติดโดยอาศัยทุนวิจัยจากกองทัพเรือสหรัฐและซีไอเอ[43] ต่อมาในปี 1958 องค์การอาหารและยาสหรัฐจึงอนุมัติให้ใช้เป็นยาแก้ไอที่แพทย์ไม่ต้องสั่ง[42]

ยาประสบความสำเร็จตามที่หวัง เพราะแก้ปัญหาบางอย่างที่เกิดเมื่อใช้ โคดีอีนฟอสเฟต เป็นยาแก้ไอ ปัญหาเช่นทำให้ง่วงซึม และทำให้ติดเหมือนยาอื่น ๆ ในกลุ่มโอปิออยด์ แต่ก็เหมือนกับยาระงับความรู้สึกที่ทำให้รู้สึกแยกจากตน/สิ่งแวดล้อม (dissociative) เช่น เฟนไซคลิดีนและเคตามีน เพราะต่อมา DMX ก็ถูกนำไปใช้เพื่อนันทนาการ[42][44]

ในช่วงปี 1960–1970 DMX มีจำหน่ายในรูปแบบยาเม็ดที่ไม่ต้องมีใบสั่งแพทย์ในชื่อการค้า โรมิลาร์ ในปี 1973 โรมิลาร์ก็เลิกขายหลังจากยอดขายพุ่งสูงขึ้นเพราะการใช้ผิด ๆ ในไม่กี่ปีต่อมาก็มีการวางขายผลิตภัณฑ์ที่รสไม่ดี (เช่น โรบิทัสซิน และวิคส์-44) แต่ต่อมาผู้ผลิตเดียวกันก็เริ่มผลิตสินค้าที่มีรสชาติดีขึ้น[44] การเข้าถึงอินเทอร์เน็ตได้อย่างแพร่หลายในทศวรรษ 1990 ทำให้มีข้อมูลเกี่ยวกับยาเผยแพร่ไปอย่างรวดเร็ว มีกลุ่มสนทนาออนไลน์เกี่ยวกับการใช้และการซื้อหายา อาจเริ่มตั้งแต่ปี 1996 ผงเดกซ์โทรเมทอร์แฟนไฮโดรโบรไมด์ สามารถซื้อได้มาก ๆ จากร้านค้าออนไลน์ ทำให้ผู้ใช้สามารถหลีกเลี่ยงการบริโภคยาในรูปแบบน้ำเชื่อม[42]

คณะกรรมการ FDA ได้พิจารณาเปลี่ยน DMX ให้เป็นยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์เพราะเสี่ยงถูกนำไปใช้ผิด ๆ แต่ได้ลงมติคัดค้านข้อเสนอแนะนี้ในเดือนกันยายน 2010 โดยอ้างว่าไม่มีหลักฐานว่าการเปลี่ยนสถานะจะช่วยลดการใช้ในทางที่ผิด[45] รัฐบางรัฐได้จำกัดการขายยาให้แก่ผู้ใหญ่เท่านั้นหรือมีข้อจำกัดอื่น ๆ ในการซื้อคล้ายกับยาซูโดอีเฟดรีน ยาห้ามจำหน่ายให้แก่ผู้เยาว์ในรัฐแคลิฟอร์เนีย ณ วันที่ 1 มกราคม 2012 และรัฐโอเรกอน ณ วันที่ 1 มกราคม 2018 ยกเว้นเมื่อมีใบสั่งแพทย์[46] รัฐอื่น ๆ อีกหลายรัฐก็ได้เริ่มออกกฎควบคุมการขายยาให้แก่ผู้เยาว์เช่นกัน

ในอินโดนีเซีย

ในประเทศอินโดนีเซีย สำนักงานควบคุมยาและอาหารแห่งชาติ (BPOM-RI) ห้ามขายยา DMX แบบมียาออกฤทธิ์เดี่ยว ไม่ว่าจะมีใบสั่งยาหรือไม่ก็ตาม เป็นประเทศเดียวที่ยาเช่นนี้ผิดกฎหมาย[47] และผู้ฝ่าฝืนอาจถูกดำเนินคดี ส่วนสำนักงานปราบปรามยาเสพติดแห่งชาติ (BNN RI) ได้ขู่ว่าจะเพิกถอนใบอนุญาตร้านขายยาที่ยังขาย DMX และจะแจ้งตำรวจเพื่อดำเนินคดีอาญา[48] ด้วยเหตุนี้ มียา 130 รายการถูกถอนออกจากตลาด แต่ยา DMX ที่เป็นส่วนประกอบร่วมกับยาออกฤทธิ์อื่น ๆ ก็ยังขายได้โดยไม่ต้องมีใบสั่งแพทย์[49][50]

การใช้เพื่อความบันเทิง

ยาแบบแคปซูลเจล

ยาที่มี DMX และขายโดยไม่มีใบสั่งแพทย์ได้นำไปใช้อย่างไม่ตรงกับฉลากยา โดยมักใช้เป็นยาเสพติดเพื่อความบันเทิง[44] เมื่อใช้ในขนาดซึ่งสูงกว่าที่แนะนำทางการแพทย์เป็นอย่างมาก ยาและเมแทบอไลต์หลักคือเดกซ์โทรแฟน จะออกฤทธิ์เป็นตัวต้านตัวรับ NMDA (NMDA receptor antagonist) ซึ่งทำให้ประสาทหลอนแบบแยกออกจากตน/สิ่งแวดล้อมคล้ายกับยาเคตามีนและเฟนไซคลิดีน[51]

ยาอาจทำให้เห็นผิดปกติ รู้สึกแยกจากตน/สิ่งแวดล้อม รู้สึกทางกายที่ผิดเพี้ยน ตื่นเต้น และไม่รู้เวลา ผู้ใช้บางรายรายงานความเคลิบเคลิ้มคล้ายกับเมื่อใช้ยากระตุ้นประสาท โดยเฉพาะเมื่อฟังเพลง ยามักให้ผลทางความบันเทิงแบบเป็นขั้น ๆ / ระยะ ๆ มีตั้งแต่ระยะ 1–4 ระยะแรกจะเบาสุด ระยะสุดท้ายจะแรงสุด แต่ละขั้นจะก่อประสบการณ์ต่าง ๆ กันไป[52]

ระยะแรกกล่าวกันว่าทำให้เคลิบเคลิ้มกับเสียงดนตรีและสิ่งเร้าเบา ๆ คล้ายกับฤทธิ์ของ MDMA/เอ็กส์ทาซี ระยะสองคล้ายกับภาวะทีเกิดเมื่อดื่มแอลกอฮอล์และใช้กัญชาในขนาดพอสมควรในเวลาเดียวกัน มีอาการเคลิบเคลิ้ม ง่วงซึม และประสาทหลอนเล็กน้อย ระยะที่สามทำให้รู้สึกแยกจากตนเอง/สิ่งแวดล้อม ซึ่งมักก่อความวิตกกังวล เมื่อถึงระยะที่สี่ กล่าวกันว่าจะทำให้เกิดอาการง่วงซึมอย่างรุนแรงและประสาทหลอนอย่างสำคัญ รวมถึงการแยกตัวออกจากความเป็นจริงอย่างสิ้นเชิง วัยรุ่นมีแนวโน้มที่จะใช้ยาที่มี DMX เพราะหาได้ง่ายกว่า โดยเยาวชนที่มีปัญหาทางจิตเวชมีโอกาสเสี่ยงใช้ยาผิด ๆ มากกว่า[53]

การวิจัย

ยาผสม DXM/ควินิดีน (AVP-923)[54][55] ซึ่งเดิมใช้รักษาอาการซูโดบัลบาร์ (การควบคุมการหัวเราะหรือร้องไห้ไม่ได้) กำลังวิจัยเพื่อรักษาภาวะทางระบบประสาทและทางประสาทจิตเวชหลากหลายชนิด เช่น ภาวะกายใจไม่สงบในโรคอัลไซเมอร์[18][56] การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มปี 2013 พบว่า DMX อาจลดความไม่สบายโดยรวมและระยะเวลาของอาการขาดยาเมื่อรักษาการติดสารกลุ่มโอปิออยด์ เมื่อใช้ร่วมกับคลอนิดีน (clonidine) ยาลดระยะเวลาที่อาการขาดยาจะถึงจุดรุนแรงสุดลงได้ 24 ชั่วโมง ในขณะที่ลดความรุนแรงของอาการเมื่อเทียบกับการใช้คลอนิดีนเพียงอย่างเดียว[57]

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. "Dextromethorphan Monograph for Professionals". Drugs.com.
2. Windhab, LG; Gastberger, S; Hulka, LM; Baumgartner, MR; Soyka, M; Müller, TJ; และคณะ (2020). "Dextromethorphan Abuse Among Opioid-Dependent Patients". Clinical Neuropharmacology. 43 (5): 127–133. doi:10.1097/WNF.0000000000000403. PMID 32947422. S2CID 221798401.
3. McCarthy, Brian (2023-11-30). "Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder". Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 21 (4): 609–616. doi:10.9758/cpn.23.1081. PMC 10591164. PMID 37859435.
4. Kukanich, B; Papich, MG (October 2004). "Plasma profile and pharmacokinetics of dextromethorphan after intravenous and oral administration in healthy dogs". Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 27 (5): 337–341. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00608.x. PMID 15500572.
5. "Balminil DM, Benylin DM (dextromethorphan) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. สืบค้นเมื่อ 2014-04-15.
6. "ยาแก้ไอ เดกซ์โทรเมทอร์แฟน (dextromethorphan) และการนำไปใช้ ในทางที่ผิด". โดยคณะเภสัชฯ ม.มหิดล. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2023-12-02. สืบค้นเมื่อ 2024-11-02.
7. Dicpinigaitis, P (2022-09-12). "The Current and Emerging Treatment Landscape for Chronic Cough". The American Journal of Managed Care. Uncovering the Economic Burden of Chronic Cough and the Promising Role of Emerging Targeted Therapies (ภาษาอังกฤษ). 28 (9): S159–S165. doi:10.37765/ajmc.2022.89244. PMID 36198074. S2CID 252736111. By sales, dextromethorphan is the most widely used OTC antitussive drug in the United States, and approximately 85% to 90% of OTC cough medicines contain dextromethorphan
8. Majeed, A; Xiong, J; Teopiz, KM; Ng, J; Ho, R; Rosenblat, JD; และคณะ (March 2021). "Efficacy of dextromethorphan for the treatment of depression: a systematic review of preclinical and clinical trials". Expert Opinion on Emerging Drugs. 26 (1): 63–74. doi:10.1080/14728214.2021.1898588. PMID 33682569. S2CID 232141396.
9. Taylor, CP; Traynelis, SF; Siffert, J; Pope, LE; Matsumoto, RR (August 2016). "Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use". Pharmacology & Therapeutics. 164: 170–182. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.04.010. PMID 27139517.
10. "Reference Tables: Description and Solubility - D". คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-07-04. สืบค้นเมื่อ 2011-05-06.
11. Schwartz, AR; Pizon, AF; Brooks, DE (September 2008). "Dextromethorphan-induced serotonin syndrome". Clinical Toxicology. 46 (8): 771–773. doi:10.1080/15563650701668625. PMID 19238739. S2CID 37817922.
12. Shin, EJ; Nah, SY; Chae, JS; Bing, G; Shin, SW; Yen, TP; และคณะ (May 2007). "Dextromethorphan attenuates trimethyltin-induced neurotoxicity via sigma1 receptor activation in rats". Neurochemistry International. 50 (6): 791–799. doi:10.1016/j.neuint.2007.01.008. PMID 17386960. S2CID 43230896.
13. Shin, EJ; Nah, SY; Kim, WK; Ko, KH; Jhoo, WK; Lim, YK; และคณะ (April 2005). "The dextromethorphan analog dimemorfan attenuates kainate-induced seizures via sigma1 receptor activation: comparison with the effects of dextromethorphan". British Journal of Pharmacology. 144 (7): 908–918. doi:10.1038/sj.bjp.0705998. PMC 1576070. PMID 15723099.
14. Fischer, J; Ganellin, CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (ภาษาอังกฤษ). John Wiley & Sons. p. 527. ISBN 9783527607495.
15. Young, EC; Smith, JA (June 2011). "Pharmacologic therapy for cough". Current Opinion in Pharmacology. Elsevier BV. 11 (3): 224–230. doi:10.1016/j.coph.2011.06.003. PMID 21724464.
16. Rossi, S, บ.ก. (2013). Australian Medicines Handbook. Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. ^[ต้องการเลขหน้า]
17. "Nuedexta- dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate capsule, gelatin coated". DailyMed. 2019-06-23. สืบค้นเมื่อ 2020-10-23.
18. Nguyen, L; Thomas, KL; Lucke-Wold, BP; Cavendish, JZ; Crowe, MS; Matsumoto, RR (March 2016). "Dextromethorphan: An update on its utility for neurological and neuropsychiatric disorders". Pharmacology & Therapeutics. 159: 1–22. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.01.016. PMID 26826604.
19. "Auvelity (dextromethorphan hydrobromide/bupropion hydrochloride)" (PDF). Axsome Therapeutics. เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2022-08-21. สืบค้นเมื่อ 2022-08-19.
20. Keam, SJ (November 2022). "Dextromethorphan/Bupropion: First Approval". CNS Drugs. 36 (11): 1229–1238. doi:10.1007/s40263-022-00968-4. PMID 36301443. S2CID 253158902.
21. "Dextromethorphan". National Highway Traffic Safety Administration (NHTSA). คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2008-08-01.
22. Olney, JW; Labruyere, J; Price, MT (June 1989). "Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs". Science. 244 (4910): 1360–1362. Bibcode:1989Sci...244.1360O. doi:10.1126/science.2660263. PMID 2660263.
23. Carliss, RD; Radovsky, A; Chengelis, CP; O'Neill, TP; Shuey, DL (July 2007). "Oral administration of dextromethorphan does not produce neuronal vacuolation in the rat brain". Neurotoxicology. 28 (4): 813–818. Bibcode:2007NeuTx..28..813C. doi:10.1016/j.neuro.2007.03.009. PMID 17573115.
24. Dy, P; Arcega, V; Ghali, W; Wolfe, W (August 2017). "Serotonin syndrome caused by drug to drug interaction between escitalopram and dextromethorphan". BMJ Case Reports. 2017: bcr–2017–221486. doi:10.1136/bcr-2017-221486. PMC 5747823. PMID 28784915.
25. "Inhibitors of CYP3A4". ganfyd.org. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-07-20. สืบค้นเมื่อ 2013-08-23.
26. Roth, BL; Driscol, J. "PDSP K_i Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. สืบค้นเมื่อ 2017-08-14.
27. Werling, LL; Keller, A; Frank, JG; Nuwayhid, SJ (October 2007). "A comparison of the binding profiles of dextromethorphan, memantine, fluoxetine and amitriptyline: treatment of involuntary emotional expression disorder". Experimental Neurology. 207 (2): 248–257. doi:10.1016/j.expneurol.2007.06.013. PMID 17689532. S2CID 38476281.
28. Taylor, CP; Traynelis, SF; Siffert, J; Pope, LE; Matsumoto, RR (August 2016). "Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use". Pharmacology & Therapeutics. 164: 170–182. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.04.010. PMID 27139517.
29. Raynor, K; Kong, H; Mestek, A; Bye, LS; Tian, M; Liu, J; และคณะ (January 1995). "Characterization of the cloned human mu opioid receptor". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 272 (1): 423–428. PMID 7815359.
30. Lee, JH; Shin, EJ; Jeong, SM; Lee, BH; Yoon, IS; Lee, JH; และคณะ (June 2007). "Effects of dextrorotatory morphinans on brain Na+ channels expressed in Xenopus oocytes". European Journal of Pharmacology. 564 (1–3): 7–17. doi:10.1016/j.ejphar.2007.01.088. PMID 17346698.
31. Gao, XF; Yao, JJ; He, YL; Hu, C; Mei, YA (2012). "Sigma-1 receptor agonists directly inhibit Nav1.2/1.4 channels". PLOS ONE. 7 (11): e49384. Bibcode:2012PLoSO...749384G. doi:10.1371/journal.pone.0049384. PMC 3489664. PMID 23139844.
32. Burns, JM; Boyer, EW (2013). "Antitussives and substance abuse". Substance Abuse and Rehabilitation. 4: 75–82. doi:10.2147/SAR.S36761. PMC 3931656. PMID 24648790.
33. Chou, YC; Liao, JF; Chang, WY; Lin, MF; Chen, CF (March 1999). "Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan". Brain Research. 821 (2): 516–519. doi:10.1016/S0006-8993(99)01125-7. PMID 10064839. S2CID 22762264.
34. Schmider, J; Greenblatt, DJ; Fogelman, SM; von Moltke, LL; Shader, RI (April 1997). "Metabolism of dextromethorphan in vitro: involvement of cytochromes P450 2D6 and 3A3/4, with a possible role of 2E1". Biopharmaceutics & Drug Disposition. 18 (3): 227–240. doi:10.1002/(SICI)1099-081X(199704)18:3<227::AID-BDD18>3.0.CO;2-L. PMID 9113345. S2CID 5638973.
35. Morice, AH. "Cough". International Society for the Study of Cough. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-05-09. Patients should take an adequate first dose of medication ie 60 mg in the adult and repeat dosing should be infrequent rather than the qds recommended.
36. Strauch, K; Lutz, U; Bittner, N; Lutz, WK (August 2009). "Dose-response relationship for the pharmacokinetic interaction of grapefruit juice with dextromethorphan investigated by human urinary metabolite profiles". Food and Chemical Toxicology. 47 (8): 1928–1935. doi:10.1016/j.fct.2009.05.004. PMID 19445995.
37. Yu, A; Haining, RL (November 2001). "Comparative contribution to dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro: can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities?". Drug Metabolism and Disposition. 29 (11): 1514–1520. PMID 11602530. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-03-12. สืบค้นเมื่อ 2015-04-26.
38. Capon, DA; Bochner, F; Kerry, N; Mikus, G; Danz, C; Somogyi, AA (September 1996). "The influence of CYP2D6 polymorphism and quinidine on the disposition and antitussive effect of dextromethorphan in humans". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 60 (3): 295–307. doi:10.1016/S0009-9236(96)90056-9. PMID 8841152. S2CID 10147669.
39. Woodworth, JR; Dennis, SR; Moore, L; Rotenberg, KS (February 1987). "The polymorphic metabolism of dextromethorphan". Journal of Clinical Pharmacology. 27 (2): 139–143. doi:10.1002/j.1552-4604.1987.tb02174.x. PMID 3680565. S2CID 37950361.
40. "Dextromethorphan (PIM 179)". www.inchem.org. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-03-10. สืบค้นเมื่อ 2018-03-24.
41. Meuzelaar, GJ; Neeleman, E; Maat, L; Sheldon, RA (2010-06-17). "ChemInform Abstract: A Novel Synthesis of Substituted 1-Benzyloctahydroisoquinolines by Acid-Catalyzed Cyclization of N-[2-(Cyclohex-1-enyl) ethyl]-N-styrylformamides". ChemInform. 30 (5): no. doi:10.1002/chin.199905129. ISSN 0931-7597.
42. Morris, H; Wallach, J (2014). "From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs". Drug Testing and Analysis. 6 (7–8): 614–632. doi:10.1002/dta.1620. PMID 24678061.
43. "Memorandum for the Secretary of Defense" (PDF). เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-09-16. สืบค้นเมื่อ 2013-07-28.
44. "Dextromethorphan (DXM)". Cesar.umd.edu. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2018-01-06. สืบค้นเมื่อ 2013-07-28.
45. Nordqvist C. FDA panel: cough meds should stay over the counter. Sept. 14, 2010. Medical News Today Website. http://www.medicalnewstoday.com/articles/201227.php. Accessed May 18, 2020.
46. "Senate Bill No. 514" (PDF). An act to add Sections 11110 and 11111 to the Health and Safety Code, relating to nonprescription drugs. State of California, Legislative Counsel. เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2018-03-08.
47. "BPOM Tetap Batalkan Izin Edar Obat Dekstrometorfan" [BPOM Still Cancels Dextromethorphan Drug Distribution Permit]. VIVAnews (ภาษาIndonesian). 2014-05-22. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2015-05-28.
48. "SINDOnews | Berita Daerah Dan Provinsi Di Indonesia". daerah.sindonews.com (ภาษาอินโดนีเซีย). สืบค้นเมื่อ 2017-12-10. ^[ลิงก์เสีย]
49. "Pimpinan dan Apoteker Penanggung Jawab" (PDF). คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2017-08-10.
50. "Badan Pengawas Obat dan Makanan - Republik Indonesia". www.pom.go.id (ภาษาอังกฤษแบบอเมริกัน). คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-02-03. สืบค้นเมื่อ 2017-12-10.
51. "Dextromethorphan" (PDF). Drugs and Chemicals of Concern. Drug Enforcement Administration. August 2010. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2012-10-16.
52. Giannini, AJ (1997). Drugs of abuse (2nd ed.). Los Angeles: Practice Management Information Corp. ISBN 1570660530. ^[ต้องการเลขหน้า]
53. Akerman, SC; Hammel, JL; Brunette, MF (2010-12-20). "Dextromethorphan Abuse and Dependence in Adolescents". Journal of Dual Diagnosis. 6 (3–4): 266–278. doi:10.1080/15504263.2010.537515. S2CID 70666093.
54. Olney, N; Rosen, H (April 2010). "AVP-923, a combination of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate for the treatment of pseudobulbar affect and neuropathic pain". IDrugs. 13 (4): 254–265. PMID 20373255.
55. Khoury, R; Marx, C; Mirgati, S; Velury, D; Chakkamparambil, B; Grossberg, GT (May 2021). "AVP-786 as a promising treatment option for Alzheimer's Disease including agitation". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 22 (7): 783–795. doi:10.1080/14656566.2021.1882995. PMID 33615952. S2CID 231987025.
56. Murrough, JW; Wade, E; Sayed, S; Ahle, G; Kiraly, DD; Welch, A; และคณะ (August 2017). "Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial". Journal of Affective Disorders. 218: 277–283. doi:10.1016/j.jad.2017.04.072. PMID 28478356. S2CID 46777150.
57. Malek, A; Amiri, S; B, Habibi Asl (2013). "The therapeutic effect of adding dextromethorphan to clonidine for reducing symptoms of opioid withdrawal: a randomized clinical trial". ISRN Psychiatry. 2013: 546030. doi:10.1155/2013/546030. PMC 3706070. PMID 23864983.

แหล่งข้อมูลอื่น