Under sin högskoletid var Vittorio Gassman en stjärna i basket. Han hoppade emellertid av studierna och skrev in sig vid Academia Nazionale di Arte Dramatica i Rom. Han hade medverkat i mer än 40 teaterpjäser innan filmdebuten 1946. Gassman fick ofta spela roller som egotrippad hjälte i äventyrsfilmer eller romantiska drama.
I början på 1950-talet var han en av Italiens populäraste stjärnor men utomlands hade han inte så stora framgångar. Däremot hade han rykte om sig som en förstklassig scenaktör i roller som Peer Gynt och Hamlet.
1952 gifte han sig med den amerikanska skådespelerskan Shelley Winters och fick filmkontrakt i Hollywood. Såväl hans Hollywoodkarriär som äktenskap blev kortlivade och Gassman återvände till Italien. Där grundade han ett eget teatersällskap, Teatro Popolare Italiano.
I slutet på 1950-talet blev han populär internationellt i en rad komedier.