Lee fick sitt första arbete på Marvel (då kallat Timely Comics) 1939[1] genom att han var kusin med Martin Goodmans fru Jean. Han anställdes av Joe Simon.
Under senare hälften av 1950-talet återupplivade serietidningsföretaget DC Comics superhjälteserierna och nådde stora framgångar med sin serie Justice League. För att göra något åt detta bad Marvels förläggare, Martin Goodman, Lee att skapa en ny superhjältegrupp. Enligt Lee bad hans hustru Joan Boocock Lee honom att experimentera med berättelser han gillade och han följde hennes råd och hans karriär fick en helt ny vändning. Denna version av händelsernas förlopp har dock ifrågasatts.[3]
Lee gav sina superhjältar brister, vilket var en skillnad från de ideal som tidigare producerats för unga läsare. Hans hjältar hade dåligt humör, drabbades av depressioner, var utseendefixerade eller hade andra brister. De grälade, oroade sig för hyran och pojk- och flickvänner och var till och med sjuka ibland. Lee ogillade alltför framträdande bifigurer och det är därför få av Marvelhjältarna har sådana.[4]
Eftersom Lee hade ett dåligt minne bygger vissa av Marvelfigurers namn på allitteration, för att de skulle bli lättare att komma ihåg, exempelvis Peter Parker (Spider-Man), Bruce Banner (Hulk), Matt Murdock (Daredevil).[5]
Enligt Jack Kirby och Steve Ditko själva samt många andra skrev dock sällan Lee någon av serierna han påstås ha gjort tillsammans med dem, utan ska snarare ha varit en reklammakare som marknadsförde och stal äran för andras idéer.[6]
Åren 1941–1942 och 1945–1972 var han chefredaktör för Marvel, och åren 1972–1996 var han Marvels förläggare. År 1981 flyttade han till Kalifornien, och därefter ägnade han sig åt att försöka få filmstudior att göra filmer baserade på Marvelserier.
The Avengers (2012): Man som pratar med Steve Rogers om Iron Man. Klippet togs bort och Stan Lee fick istället vara med i slutet som en av dem som blir intervjuade.
Captain America: The First Avenger (2011): En general som sitter bland åskådare och väntar på att Steve Rogers/Captain America ska ta emot en medalj.
Thor (2011): En man som försöker dra loss Thors hammare med sin bil.
Iron Man 2 (2010): En man på Stark Expo som presenterar sig för Tony Stark som Larry King.
The Incredible Hulk (2008): En man som råkar dricka läsk blandad med Bruce Banners blod.
Spider-Man: The Animated Series (1998): Som sig själv i en parallell dimension i avsnittet "Spider Wars, Chapter II: Farewell, Spider-Man".
Simpsons (2002): Sig själv som jobbig kund hos Comic Book Guy i avsnittet I Am Furious Yellow.
Heroes: Avsnitt 16 säsong 1 (2007): Busschaufför som frågar Hiro om han ska åka ensam.
The Big Bang Theory, avsnitt "The Excelsior Acquisition" (2010): Sig själv. Våldgästad av Sheldon och Penny.
Eureka: Avsnitt 13 säsong 4 (2011): Dr. (Generalissimo) Lee, en vetenskapsman som hotar Fargo med frasen "Don't make me angry son, you wouldn't like me when I'm angry".
Lego Marvel Super Heroes (2013): Som en medborgare som konstant hamnar i nöd. Han kan låsas upp som en spelbar karaktär efter att han räddats 50 gånger.
^Cassell, Dewey (Oktober 2010). ”One Day at a Time: The Amazing Spider-Man Newspaper Strips”. Back Issue! (44): s. 63–67. ”Lee has penned The Amazing Spider-Man newspaper strip since the beginning.”