Bush gjorde sitt första stora framträdande i komedin Van Wilder 2002. Därefter var hon med i flera filmer, till exempel Point of origin och Learning Curves, där hon bara hade en biroll. Hon gästspelade i sjunde säsongen av Sabrina tonårshäxan. Hon fick rollen som Kate Brewster i Terminator 3: Rise of the Machines, men ersattes av Claire Danes för att regissören tyckte hon var för ung.[5][6] 2003 fick hon rollen som Brooke Davis i tv-serien One Tree Hill. Det var i denna serie som hon fick sin stjärnstatus.
Bush fick "Rising Star"-priset vid Vail Film Festival för sitt skådespeleri i The Hitcher. Hon har också vunnit 3 priser vid Teen Choice Awards-galan för John Tucker Must Die och The Hitcher.
Den 20 april 2007 tillkännagavs att Bush skulle medverka i Francois Velles The Narrows med Kevin Zegers, Eddie Cahill och Vincent D'Onofrio. Det meddelades att hon skulle spela den vackra, intelligenta och självsäkra reportern Kathy Popovich. Bush medverkade även i filmen Table for Three, vilken hade premiär 2009.
Privatliv
Den 16 april 2005 gifte sig Bush med skådespelaren Chad Michael Murray, sin motspelare i One Tree Hill. De hade varit tillsammans i mer än två år innan de gifte sig i Santa Monica. Efter bara fem månader som gifta meddelade de att de skulle skilja sig den 26 september 2005. Bush sade till domstolen att hon blivit bedragen och äktenskapet upplöstes. I december 2006 var Bush och Murrays skilsmässa genomförd.[7] Efter skilsmässan inledde Bush en relation med Jon Foster som hon spelat mot i filmen Stay Alive. Relationen tog slut i augusti 2007.[8]
I december 2007 rapporterade New York Daily News att Bush hade en relation med motspelaren James Lafferty"; Bush nekade dock till detta.[9][10] I maj 2008 kom det foton på Lafferty och Bush vid Los Angeles International Airport (LAX), vilket tillförde nytt bränsle till spekulationerna.[11] Den 27 oktober 2008 bekräftade Murray att de var ett par.[12][13]
I februari 2008 gjorde Bush flera framträdanden i Texas för att stödja Barack Obamas kampanj i primärvalet. Hon framträdde även i Dallas, Fort Worth, och Waco med skådespelaren Adam Rodriguez. Framträdandena ägde mest rum på collegecampus, där de försökte få unga personer involverade i politik.[14][15][16]
År 2020 inledde Bush en relation med affärsmannen Grant Hughes, som hon sedan förlovade sig med i augusti 2021.[17] Paret vigdes därefter på Philbrook Museum of Art i Tulsa, Oklahoma den 11 juni 2022.[18] Den 4 augusti 2023 ansökte Bush om skilsmässa från maken, efter drygt tretton månaders äktenskap.[19][20]
I april 2024 meddelade Bush att hon var i en relation med den före detta fotbollsspelaren Ashlyn Harris. Hon kom samtidigt ut som queer i en egenskriven artikel i tidningen Glamour.[1]
^”Side Dish”. New York Daily News. 24 december 2007. Läst 27 december 2007. ”Sophia Bush has chosen another lover from her castmates on "One Tree Hill," say sources. Despite her failed marriage to Chad Michael Murray, we hear she's now hooked up with co-star James Lafferty, much to the dismay of their "OTH" colleagues. Her rep swears there's no romance.”