Primär karnitinbrist

Primär karnitinbrist (CUD, Carnitine Uptake Defect), även känt som SPCD/CDSP (Systematic Primary Carnitine Deficiency) och CTD (Carnitine Transport Defect), leder till att kroppen inte kan använda fett som energikälla.[1] CUD beror på defekt eller frånvaro av karnitintransportproteinet OCTN2 vars uppgift är att transportera in karnitin i cellerna.[2] Karnitin fungerar i sin tur som en transportmolekyl för att förflytta långa fettsyror till mitokondriematrix där beta-oxidationen, nedbrytningen av fettsyror, sker.[1] På grund av att karnitin inte kan tas upp av cellerna försvinner det från kroppen med urinen vilket leder till extremt låga nivåer av karnitin i blodplasma och vävnader.[3] Vid energibehov frisläpps fetter från adipös vävnad i kroppen men på grund av defekt beta-oxidation kan de inte brytas ned och ansamlas istället i hjärta, muskler och lever vilket leder till skada på organen.[4] Hjärtat är dessutom energikrävande och får normalt en stor del av sin energi från fett.[5] Symptom uppkommer från 3 månaders ålder men kan vara olika tydliga. Obehandlad ger sjukdomen hjärtproblem, muskel- och leverpåverkan och leder i värsta fall till döden.[6][7] Behandlingen är livslång och består av ett dagligt intag av L-karnitin.[1][2] Det kan även vara viktigt att inta en kolhydratrik diet med lågt fettinnehåll samtidigt som man inte låter det gå för lång tid mellan måltider.[2] CTD är mer förekommande på Färöarna och i Japan.

Diagnostik

Vid screening används tandem-masspektroskopi för att mäta mängden fritt karnitin i blodet.[8] För vidare diagnostik görs DNA-sekvensanalys av genen SLC22A5 som kodar för OCTN2.[7] Om sekvensering inte är möjlig kan istället en hudbiopsi utföras och därefter utvärdera karnitintransporten hos odlade fibroblaster då den är försämrad hos drabbade personer.[1] I Sverige föds ett till två barn per år med CUD.[6]

Genetik

CUD nedärvs autosomalt recessivt. SLC22A5-genen sitter på kromosom 5q31.1, forward strand, är 25863 baser lång och består av 10 exon (GRCh38/hg38). Den uttrycks främst i skelettmuskler, hjärta, tarmar och njurar.[9][10] Den har 9 olika transkript och kodar för OCTN2, ett 557 aminosyror långt membranprotein med 12 transmembranregioner och en ATP-bindande domän, ansvarigt för den aktiva transporten av karnitin in i celler.[1][9][11] Så många som 272 olika mutationer i genen har hittills upptäckts.[12] In-frame-deletioner och missense-mutationer i SLC22A5 ger ofta ett protein med viss kvarvarande funktion och är vanligare hos asymptomatiska individer till skillnad mot frameshiftvarianter och nonsensmutationer som leder till defekt proteinprodukt.[1]

PKU-provet

I Sverige testas alla nyfödda för CUD genom att kontrollera den fria karnitinnivån i blodet med hjälp av PKU-provet. Även adoptiv- och invandrarbarn erbjuds att ta provet.[13] Det går till så att ett blodprov tas 48 timmar efter födseln och blodet placeras på ett filterpapper där det får lufttorka innan det skickas till analys. Proverna sparas dessutom i PKU-biobanken.[14] Syftet är att upptäcka någon av de 24 ovanliga sjukdomar som går att behandla men där tidig diagnos är kritiskt för en bra prognos.[14] Av alla barn som föds varje år är det 0,1% som bär på någon av dessa sjukdomar. Själva screeningen ger inte en diagnos utan positiva resultat måste följas upp och kontrolleras med hjälp av andra analysmetoder. PKU-provet analyseras vid specialistlaboratoriet Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar, CMMS, som är en del av Karolinska Universitetssjukhuset.[13]

Referenser

1. ^ [ ] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84551/ [2017-02-06]
2. ^ [ ] http://www.newbornscreening.info/Parents/fattyaciddisorders/Carnitine.html [2017-02-06]
3. Magoulas PL and El-Hattab AW: Systemic primary carnitine deficiency: an overview of clinical manifestations, diagnosis, and management. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:68, 1-6
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2557099/ [2017-02-06]
5. Shibbani K, Fahed AC, Al-Shaar L et al. Primary carnitine deficiency: novel mutations and insights into the cardiac phenotype. Clinical genetics 2014, 85:127-137
6. ^ [ ] http://www.karolinska.se/for-vardgivare/kliniker-och-enheter-a-o/kliniker-och-enheter-a-o/karolinska-universitetslaboratoriet/cmms---centrum-for-medfodda-metabola-sjukdomar/information-om-nyfoddhetsscreeningen/ Arkiverad 11 februari 2017 hämtat från the Wayback Machine. [2017-02-06]
7. ^ [ ] Mutlu-Aybarak H, Bene J, Oflaz MB et al. Identification of SLC22A5 Gene Mutation in a Family with Carnitine Uptake Defect. Case reports in genetics 2015, 259627:1-5
8. Wang LY, Chen NI, Chen PW et al. Newborn screening for citrin deficiency and carnitine uptake defect using second-tier molecular tests. BMC medical genetics 2013, 14:24, 1-6
9. ^ [ ] http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGene?hgg_gene=uc003kww.5&hgg_prot=ENST00000245407.7&hgg_chrom=chr5&hgg_start=132369751&hgg_end=132395614&hgg_type=knownGene&db=hg38&hgsid=578085033_JCRXTshKSFBCVOEO7Qp2OCD8LGon [2017-02-06]
10. https://www.omim.org/entry/603377 Arkiverad 16 augusti 2015 hämtat från the Wayback Machine. [2017-02-06]
11. http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?g=ENSG00000197375;r=5:132369752-132395614;transcript=ENST00000245407.7 [2017-02-06]
12. http://www.arup.utah.edu/database/OCTN2/OCTN2_display.php [2017-02-06]
13. ^ [ ] http://www.karolinska.se/PKU [2017-02-06]
14. ^ [ ] http://www.karolinska.se/globalassets/global/kul/cmms/frldrabroschyr_utfall_201603_inbaddade.pdf Arkiverad 14 februari 2017 hämtat från the Wayback Machine. [2017-02-06]