Pontoppidan sa narodil ako syn pastora vo Fredericii. Nechcel sa však stať teológom a začaté inžinierske štúdium zanechal pre prácu učiteľa na základnej škole. Neskôr sa stal voľným novinárom a spisovateľom, ktorý debutoval v roku 1881.
Ako osemnásťročný peši precestoval Dánsko, Nemecko a Švajčiarsko, čo mu poskytlo bohatý materiál pre jeho spisovateľskú činnosť. Začiatky jeho literárnej tvorby boli ovplyvnené prírodnými námetmi a ľudovými povesťami. Jeho poviedky poukazovali na zlú sociálnu realitu dánskeho vidieka. Neskôr sa ústredným motívom jeho diel stali ľudské existenčné otázky a sklamania ľudí, ktorí márne hľadajú uskutočnenie svojich životných ideálov.
Medzi jeho ústredné diela patria tri romány o dánskej spoločnosti, ktoré napísal v rokoch 1890 až 1920:
Pontoppidan sa neustále usiloval o zobrazenie mravných hodnôt ľudského života a odkrýval nesúlad medzi vznešenými, ale prázdnymi heslami a neutešenou životnou realitou.
Skyer (1889), novela, kritický obraz dánskej spoločnosti s výraznými sociálnymi aspektami.
Kronniker (1890), zbierka rozprávok, resp. bájok. Do ďalších vydaní tejto knihy zaradil autor ešte krátku rozprávku Orneflugt (1894). Ide o parafrázu rozprávky Hansa Christiana AndersenaŠkaredé káčatko s naruby postaveným ponaučením, že „nie je nič platné vyliahnuť sa z orlieho vajíčka, ak pochádzame z kačacieho dvora“.
Det forjattede land (1891 – 1895), trojdielny román ukazujúci neúspech a sklamanie mladého teológa, ktorý opustí svoje prostredie vysokých spoločenských vrstiev a odchádza na vidiek za „prirodzeným životom“. Ožení sa s vidieckym dievčaťom a pokúša sa popri kňazskom pôsobení aj hospodáriť. Nezíska však kontakt s ľudmi, sklame ako kňaz, sedliak aj manžel, nervovo sa zrúti a v poblúznení umiera.
Lykke Per (1898 – 1904, Šťastný Per), vývojovo poňatí román ukazujúci životnú dráhu technicky nadaného Pera Sidenia uniknúť z rodného kňazského prostredia. Per študuje techniku, má veľkolepé plány na industrializáciu Dánska a na technický pokrok v krajine, prenikne do bohatých a nekonvenčne slobodomyseľných kruhov v Kodani, chystá sa oženiť s dcérou zámožnej židovskej rodiny, ukáže sa však, že sila rodného prostredia ho drží oceľovou rukou. Nakoniec zistí, že najviac zo všetkého ho uspokojuje život osamelého askéta a skončí ako cestár na jutskom vidieku. Perovo zdanlivé životné stroskotanie je však v skutočnosti prejavom jeho osobnej vôle, pomocou ktorej došiel k poznaniu seba samého. Román vychádzal postupne a má osem častí.
Borgmestr Hoeck og hans hustru (1905) a Den kongeliege (1908), novely s námetom manželských problémov.
Det store spöglese (1907), novela o nezmyselnom pocite viny.
De dodes rige (1912 – 1916), päťdielny román sklamanie a stroskotanie, najpesimistickejšie Pontoppidanove dielo. Kniha vyznieva ako fatalistická vidina posledného súdu, život je iba zlý sen, ríša tieňov, v ktorej sa tancuje na vlastných hroboch.
Et karlighedseventyr (1927), román s milostným námetom.
Mands himmering (1927), satira na vojnových špekulantov.
Undervejs til mig seiv (1943), štvordielne pamäti.