Seidenberg začal profesionálnu hokejovú kariéru v družstve Adler Mannheim v nemeckej DEL. Odohral tam tri sezóny a vyše 100 zápasov. V roku 2001 si ho v 6. kole, celkovo na 172. mieste draftu, vybral klub Philadelphia Flyers, v ktorého drese zároveň debutoval v NHL. Seidenberg strávil ale väčšinu sezón vo farmárskom klube Philadelphia Phantoms v AHL. V januári 2006 ho vymenili do Phoenix Coyotes. Vo Phoenixe dostal príležitosť v prvom tíme, odohral tam dovedna 66 zápasov. 8. januára 2007 ho vymenili do tímu obhajcu Stanley CupuCarolina Hurricanes. Seidenberg tam odohral hral 3 sezóny a 14. september2009 podpísal jednoročnú zmluvu s Florida Panthers, na 2,25 milióna dolárov. 6. jún2010 podpísal 4-ročnú zmluvu s Boston Bruins, s ktorým sa v sezóne 2010/2011 ako druhý nemecký hráč v histórii, po Uwem Kruppovi, stal držiteľom Stanley Cupu.