Водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза является протонной помпой (синоним протонным насосом) и играет важнейшую роль при секреции соляной кислоты в желудке. Н+/К+-АТФаза составляют большинство из молекул белков апикальных (направленных в просвет желудка) мембранпариетальных клеток. Основная функция этих клеток заключается в продуцировании соляной кислоты (а также внутреннего фактора Кастла). Париетальные (синоним обкладочные) клетки располагаются в фундальных железах желудка. Фундальные (синоним главные) железы составляют основную часть желёз области дна, тела и интермедиальной зоны желудка и практически отсутствуют в кардиальной и пилорической частях желудка.
Структура Н+/К+-АТФазы
Н+/К+-АТФаза состоит из двух субъединиц, α (ATP4A) и β (ATP4B). Субъединица α представляет собой полипептидную цепь из 1033 аминокислотных остатков, десять раз пересекающую мембрану клетки, образующую, таким образом, пять петель, выходящих за пределы клетки. Оба конца α-субъединицы, N и С, находятся внутри клетки. Большой участок полипептидной цепи (примерно 800 аминокислотных остатков), находящийся на цитоплазматической стороне от мембраны, образует домен, являющийся каталитическим центром гидролазы.
Субъединица β является гликопротеином, содержащим 291 аминокислотный остаток, а также углеводные цитоплазматические фрагменты (примерно треть массы субъединицы) и не участвует непосредственно в процессе транспорта ионов. Полипептидная цепь этой субъединицы пересекает мембрану только один раз. N-конец этой субъединицы находится внутри париетальной клетки, в её цитоплазме, C-конец и большая часть — с внешней стороны мембраны. Эта субъединица играет важную роль в доставке вновь синтезированной субъединицы к мембране.
Продукция соляной кислоты
Н+/К+-АТФаза относится к большой группе белков — АТФаз, отвечающих за транспорт ионов (в большинстве случаев катионов) через клеточные мембраны практически всех биологических видов. Н+/К+-АТФаза транспортирует ион водорода Н+ из цитоплазмы париетальной клетки в полость желудка через апикальную мембрану в обмен на ион калия К+, который она переносит внутрь клетки. При этом оба катиона транспортируются против электрохимического градиента. Источником энергии для этого транспорта служит гидролиз молекулы АТФ. Одновременно с ионами водорода в просвет желудка путём активного транспорта против градиента переносятся ионы хлора Cl−. Входящие в клетку ионы К+ покидают её по градиенту концентрации вместе с ионами Cl− через апикальную мембрану париетальных клеток. Протоны Н+ образуются в эквивалентных количествах с НСО3− при диссоциации угольной кислоты Н2СО3 при участии фермента карбоангидразы. Ионы НСО3− пассивно перемещаются в кровь по градиенту концентрации через базолатеральную мембрану в обмен на Cl−. Таким образом в просвет желудка при участии Н+/К+-АТФазы выделяется соляная кислота в виде ионов Н+ и Cl−, а ионы К+ возвратным образом перемещаются через мембрану.
Ингибирование (торможение) продукции соляной кислоты блокаторами H2-рецепторов происходит опосредованно. Стимуляция H2-гистаминовых рецепторов периетальной клетки гистамином является необходимым условием для последующего секретирования соляной кислоты. Гистамин, воздействуя на Н2-рецепторы, что приводит к активизации аденилатциклазной системы с образованием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний выступает в роли вторичного посредника секреции соляной кислоты. Блокаторы H2-рецепторов конкурентным образом ингибируют H2-рецепторы, уменьшая, таким образом, продукцию соляной кислоты.
Ингибиторы протонного насоса непосредственно воздействуют на Н+/К+-АТФазу. Накапливаясь в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени — Н+/К+-АТФазе, они претерпевают ряд изменений — протонирование и превращение в сульфенамид. В этой форме они образуют прочные ковалентные связи с Н+/К+-АТФазой, в результате чего последняя перестаёт выполнять свои функции протонного насоса. Для того чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых Н+/К+-АТФаз, свободных от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта воздействия ингибиторов протонной помпы обусловлена скоростью обновления Н+/К+-АТФаз (известно, что половина Н+/К+-АТФаз обновляется в клетке за 30-48 часов, а полностью — за 72-96 часов[3]).