Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1

Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 4JKJ, 2ETL, 2LEN, 3IFW, 3IRT, 3KVF, 3KW5, 4DM9
Идентификаторы
Псевдонимы	UCHL1, HEL-117, NDGOA, PARK5, PGP 9.5, PGP9.5, PGP95, Uch-L1, HEL-S-53, ubiquitin C-terminal hydrolase L1, SPG79, UCHL-1
Внешние ID	OMIM: 191342 MGI: 103149 HomoloGene: 37894 GeneCards: UCHL1
Расположение гена (человек) Хр. 4-я хромосома человека[1] Локус 4p13 Начало 41,256,413 bp[1] Конец 41,268,455 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 5-я хромосома мыши[2] Локус 5 C3.1|5 35.95 cM Начало 66,833,434 bp[2] Конец 66,844,577 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в lateral nuclear group of thalamus pars compacta superior vestibular nucleus Наибольшая экспрессия в superior cervical ganglion medial dorsal nucleus transitional epithelium of urinary bladder medial vestibular nucleus dentate gyrus of hippocampal formation granule cell primary visual cortex dorsomedial hypothalamic nucleus Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция cysteine-type peptidase activity peptidase activity активность лигазы ubiquitin binding связывание с белками плазмы alpha-2A adrenergic receptor binding omega peptidase activity cysteine-type endopeptidase activity гидролазная активность ubiquitin protein ligase binding thiol-dependent deubiquitinase Компонент клетки цитоплазма мембрана endoplasmic reticulum membrane миелиновая оболочка клеточная мембрана внутренний компонент клетки нуклеоплазма аксон soma эндоплазматический ретикулум neuron projection terminus axon cytoplasm цитозоль Биологический процесс axon target recognition пищевое поведение axonogenesis ubiquitin-dependent protein catabolic process протеолиз axonal transport of mitochondrion response to ischemia neuromuscular process negative regulation of MAP kinase activity ноцицепция пролиферация regulation of macroautophagy adult walking behavior proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process protein deubiquitination Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 7345 22223 Ensembl ENSG00000154277 ENSMUSG00000029223 UniProt P09936 Q9R0P9 RefSeq (мРНК) NM_004181 NM_011670 RefSeq (белок) NP_004172 NP_035800 Локус (UCSC) Chr 4: 41.26 – 41.27 Mb Chr 5: 66.83 – 66.84 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1 (Шифр КФ 3.1.2.15, убиквитин-С-концевая гидролаза, UCH-L1) представляет собой деубиквитинирующий фермент.

Функция

UCH-L1 является членом семейства генов, продукты которого гидролизуют небольшие С-концевые аддукты убиквитина с образованием мономера убиквитина. Экспрессия UCH-L1 высокоспецифична для нейронов и клеток диффузной нейроэндокринной системы и их опухолей. Он широко присутствует во всех нейронах (составляет 1-2 % от общего белка мозга), специфически экспрессируется в нейронах и семенниках/яичниках[5][6].

Каталитическая триада UCH-L1 содержит цистеин в положении 90, аспартат в положении 176 и гистидин в положении 161, которые отвечают за его гидролазную активность[7].

Актуальность для нейродегенеративных расстройств

Точечная мутация (I93M) в гене, кодирующем этот белок, считается причиной болезни Паркинсона в одной немецкой семье, хотя это открытие является спорным, поскольку других пациентов с болезнью Паркинсона с этой мутацией обнаружено не было[8][9].

Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм (S18Y) в этом гене связан со снижением риска болезни Паркинсона[10]. В частности, было показано, что этот полиморфизм обладает антиоксидантной активностью[11].

Другой потенциально защитной функцией UCH-L1 является его способность стабилизировать моноубиквитин, важный компонент протеасомной системы убиквитина. Считается, что, стабилизируя мономеры убиквитина и тем самым предотвращая их деградацию, UCH-L1 увеличивает доступный пул убиквитина, который должен быть помечен на белках, предназначенных для деградации протеасомой[12].

Ген также связан с болезнью Альцгеймера и необходим для нормальной синаптической и когнитивной функции[13]. Потеря UCH-L1 увеличивает восприимчивость бета-клеток поджелудочной железы к запрограммированной гибели клеток, что указывает на то, что этот белок играет защитную роль в нейроэндокринных клетках, и иллюстрирует связь между диабетом и нейродегенеративными заболеваниями[14].

У пациентов с ранней нейродегенерацией, у которых причинная мутация была в гене UCH-L1 (в частности, в связывающем домене убиквитина, E7A), демонстрируют слепоту, мозжечковую атаксию, нистагм, дисфункцию спинного столба и дисфункцию верхних мотонейронов[15].

Эктопическая экспрессия

Хотя экспрессия белка UCH-L1 специфична для нейронов и ткани яичка/яичника, было обнаружено, что он экспрессируется в определённых линиях клеток опухоли легких[16]. Эта аномальная экспрессия UCH-L1 вовлечена в ракообразование и привела к обозначению UCH-L1 как онкогена[17]. Кроме того, есть доказательства того, что UCH-L1 может играть роль в патогенезе мембранного гломерулонефрита, поскольку экспрессия UCH-L1 de novo в подоцитах наблюдалась в PHN, крысиной модели mGN человека[18]. Считается, что эта экспрессия UCH-L1 вызывает, по крайней мере, частичную гипертрофию подоцитов[19].

Белковая структура

Человеческий UCH-L1 и близкородственный белок UCHL3 имеют одну из самых сложных узловых структур из когда-либо обнаруженных у белков, с пятью пересечениями узлов. Предполагается, что структура узла может повысить устойчивость белка к деградации в протеасоме[20][21].

Конформация белка UCH-L1 также может быть важным признаком нейропротекции или патологии. Например, было показано, что димер UCH-L1 проявляет потенциально патогенную лигазную активность и может приводить к вышеупомянутому увеличению агрегации α-синуклеина[22]. Было показано, что полиморфизм S18Y UCH-L1 менее склонен к димеризации[12].

Взаимодействия

Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1, как было показано, взаимодействует с субъединицей 5 конститутивного фотоморфогенного гомолога COP9[23].

Также было показано, что UCH-L1 взаимодействует с α-синуклеином, другим белком, участвующим в патологии болезни Паркинсона . Сообщается, что эта активность является результатом его активности убиквитиллигазы, которая может быть связана с патогенной мутацией I93M в гене[22].

Совсем недавно было продемонстрировано, что UCH-L1 взаимодействует с лигазой E3, паркином. Было продемонстрировано, что паркин связывает и убиквитинилирует UCH-L1, способствуя лизосомной деградации UCH-L1[24].

См. также

• Убиквитинкарбоксиконцевая эстераза L3 — ген UCHL3
• Альфа-синуклеин
• болезнь Паркинсона
• Протеасома

Примечания

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000154277 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029223 - Ensembl, May 2017
3. Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Ссылка на публикацию мыши на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Doran J. F., Jackson P., Kynoch P. A., Thompson R. J. Isolation of PGP 9.5, a new human neurone-specific protein detected by high-resolution two-dimensional electrophoresis. (англ.) // Journal Of Neurochemistry. — 1983. — June (vol. 40, no. 6). — P. 1542—1547. — doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x. — PMID 6343558. [исправить]
6. Entrez Gene: UCHL1 ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase)  (неопр.).
7. Das C., Hoang Q. Q., Kreinbring C. A., Luchansky S. J., Meray R. K., Ray S. S., Lansbury P. T., Ringe D., Petsko G. A. Structural basis for conformational plasticity of the Parkinson's disease-associated ubiquitin hydrolase UCH-L1. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2006. — 21 March (vol. 103, no. 12). — P. 4675—4680. — doi:10.1073/pnas.0510403103. — PMID 16537382. [исправить]
8. Leroy E., Boyer R., Auburger G., Leube B., Ulm G., Mezey E., Harta G., Brownstein M. J., Jonnalagada S., Chernova T., Dehejia A., Lavedan C., Gasser T., Steinbach P. J., Wilkinson K. D., Polymeropoulos M. H. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. (англ.) // Nature. — 1998. — 1 October (vol. 395, no. 6701). — P. 451—452. — doi:10.1038/26652. — PMID 9774100. [исправить]
9. Harhangi B. S., Farrer M. J., Lincoln S., Bonifati V., Meco G., De Michele G., Brice A., Dürr A., Martinez M., Gasser T., Bereznai B., Vaughan J. R., Wood N. W., Hardy J., Oostra B. A., Breteler M. M. The Ile93Met mutation in the ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 gene is not observed in European cases with familial Parkinson's disease. (англ.) // Neuroscience Letters. — 1999. — 23 July (vol. 270, no. 1). — P. 1—4. — doi:10.1016/s0304-3940(99)00465-6. — PMID 10454131. [исправить]
10. Wang J., Zhao C. Y., Si Y. M., Liu Z. L., Chen B., Yu L. ACT and UCH-L1 polymorphisms in Parkinson's disease and age of onset. (англ.) // Movement Disorders : Official Journal Of The Movement Disorder Society. — 2002. — July (vol. 17, no. 4). — P. 767—771. — doi:10.1002/mds.10179. — PMID 12210873. [исправить]
11. Kyratzi E., Pavlaki M., Stefanis L. The S18Y polymorphic variant of UCH-L1 confers an antioxidant function to neuronal cells. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2008. — 15 July (vol. 17, no. 14). — P. 2160—2171. — doi:10.1093/hmg/ddn115. — PMID 18411255. [исправить]
12. Osaka H., Wang Y. L., Takada K., Takizawa S., Setsuie R., Li H., Sato Y., Nishikawa K., Sun Y. J., Sakurai M., Harada T., Hara Y., Kimura I., Chiba S., Namikawa K., Kiyama H., Noda M., Aoki S., Wada K. Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 binds to and stabilizes monoubiquitin in neuron. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2003. — 15 August (vol. 12, no. 16). — P. 1945—1958. — doi:10.1093/hmg/ddg211. — PMID 12913066. [исправить]
13. Gong B., Cao Z., Zheng P., Vitolo O. V., Liu S., Staniszewski A., Moolman D., Zhang H., Shelanski M., Arancio O. Ubiquitin hydrolase Uch-L1 rescues beta-amyloid-induced decreases in synaptic function and contextual memory. (англ.) // Cell. — 2006. — 25 August (vol. 126, no. 4). — P. 775—788. — doi:10.1016/j.cell.2006.06.046. — PMID 16923396. [исправить]
14. Chu K. Y., Li H., Wada K., Johnson J. D. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions. (англ.) // Diabetologia. — 2012. — January (vol. 55, no. 1). — P. 128—140. — doi:10.1007/s00125-011-2323-1. — PMID 22038515. [исправить]
15. Bilguvar K., Tyagi N. K., Ozkara C., Tuysuz B., Bakircioglu M., Choi M., Delil S., Caglayan A. O., Baranoski J. F., Erturk O., Yalcinkaya C., Karacorlu M., Dincer A., Johnson M. H., Mane S., Chandra S. S., Louvi A., Boggon T. J., Lifton R. P., Horwich A. L., Gunel M. Recessive loss of function of the neuronal ubiquitin hydrolase UCHL1 leads to early-onset progressive neurodegeneration. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2013. — 26 February (vol. 110, no. 9). — P. 3489—3494. — doi:10.1073/pnas.1222732110. — PMID 23359680. [исправить]
16. Liu Y., Lashuel H. A., Choi S., Xing X., Case A., Ni J., Yeh L. A., Cuny G. D., Stein R. L., Lansbury Jr. P. T. Discovery of inhibitors that elucidate the role of UCH-L1 activity in the H1299 lung cancer cell line. (англ.) // Chemistry & Biology. — 2003. — September (vol. 10, no. 9). — P. 837—846. — doi:10.1016/j.chembiol.2003.08.010. — PMID 14522054. [исправить]
17. Hussain S., Foreman O., Perkins S. L., Witzig T. E., Miles R. R., van Deursen J., Galardy P. J. The de-ubiquitinase UCH-L1 is an oncogene that drives the development of lymphoma in vivo by deregulating PHLPP1 and Akt signaling. (англ.) // Leukemia. — 2010. — September (vol. 24, no. 9). — P. 1641—1655. — doi:10.1038/leu.2010.138. — PMID 20574456. [исправить]
18. Meyer-Schwesinger C., Meyer T. N., Münster S., Klug P., Saleem M., Helmchen U., Stahl R. A. A new role for the neuronal ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) in podocyte process formation and podocyte injury in human glomerulopathies. (англ.) // The Journal Of Pathology. — 2009. — February (vol. 217, no. 3). — P. 452—464. — doi:10.1002/path.2446. — PMID 18985619. [исправить]
19. Lohmann F., Sachs M., Meyer T. N., Sievert H., Lindenmeyer M. T., Wiech T., Cohen C. D., Balabanov S., Stahl R. A., Meyer-Schwesinger C. UCH-L1 induces podocyte hypertrophy in membranous nephropathy by protein accumulation. (англ.) // Biochimica Et Biophysica Acta. — 2014. — July (vol. 1842, no. 7). — P. 945—958. — doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.011. — PMID 24583340. [исправить]
20. Peterson, Ivars. Knots in proteins  (неопр.). Science News (14 октября 2006). Дата обращения: 11 сентября 2008. Архивировано 21 апреля 2008 года.
21. Virnau P., Mirny L. A., Kardar M. Intricate knots in proteins: Function and evolution. (англ.) // PLoS Computational Biology. — 2006. — 15 September (vol. 2, no. 9). — P. e122—122. — doi:10.1371/journal.pcbi.0020122. — PMID 16978047. [исправить]
22. Liu Y., Fallon L., Lashuel H. A., Liu Z., Lansbury Jr. P. T. The UCH-L1 gene encodes two opposing enzymatic activities that affect alpha-synuclein degradation and Parkinson's disease susceptibility. (англ.) // Cell. — 2002. — 18 October (vol. 111, no. 2). — P. 209—218. — doi:10.1016/s0092-8674(02)01012-7. — PMID 12408865. [исправить]
23. Caballero O. L., Resto V., Patturajan M., Meerzaman D., Guo M. Z., Engles J., Yochem R., Ratovitski E., Sidransky D., Jen J. Interaction and colocalization of PGP9.5 with JAB1 and p27(Kip1). (англ.) // Oncogene. — 2002. — 2 May (vol. 21, no. 19). — P. 3003—3010. — doi:10.1038/sj.onc.1205390. — PMID 12082530. [исправить]
24. McKeon J. E., Sha D., Li L., Chin L. S. Parkin-mediated K63-polyubiquitination targets ubiquitin C-terminal hydrolase L1 for degradation by the autophagy-lysosome system. (англ.) // Cellular And Molecular Life Sciences : CMLS. — 2015. — May (vol. 72, no. 9). — P. 1811—1824. — doi:10.1007/s00018-014-1781-2. — PMID 25403879. [исправить]

Дальнейшее чтение

• Healy DG, Abou-Sleiman PM, Wood NW (Oct 2004). "Genetic causes of Parkinson's disease: UCHL-1". Cell and Tissue Research. 318 (1): 189–94. doi:10.1007/s00441-004-0917-3. PMID 15221445.
• Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (Dec 1992). "Microsequences of 145 proteins recorded in the two-dimensional gel protein database of normal human epidermal keratinocytes". Electrophoresis. 13 (12): 960–9. doi:10.1002/elps.11501301199. PMID 1286667.
• Edwards YH, Fox MF, Povey S, Hinks LJ, Thompson RJ, Day IN (Oct 1991). "The gene for human neurone specific ubiquitin C-terminal hydrolase (UCHL1, PGP9.5) maps to chromosome 4p14". Annals of Human Genetics. 55 (Pt 4): 273–8. doi:10.1111/j.1469-1809.1991.tb00853.x. PMID 1840236.
• Honoré B, Rasmussen HH, Vandekerckhove J, Celis JE (Mar 1991). "Neuronal protein gene product 9.5 (IEF SSP 6104) is expressed in cultured human MRC-5 fibroblasts of normal origin and is strongly down-regulated in their SV40 transformed counterparts". FEBS Letters. 280 (2): 235–40. doi:10.1016/0014-5793(91)80300-R. PMID 1849484.
• Day IN, Hinks LJ, Thompson RJ (Jun 1990). "The structure of the human gene encoding protein gene product 9.5 (PGP9.5), a neuron-specific ubiquitin C-terminal hydrolase". The Biochemical Journal. 268 (2): 521–4. doi:10.1042/bj2680521. PMC 1131465. PMID 2163617.
• Day IN, Thompson RJ (Jan 1987). "Molecular cloning of cDNA coding for human PGP 9.5 protein. A novel cytoplasmic marker for neurones and neuroendocrine cells". FEBS Letters. 210 (2): 157–60. doi:10.1016/0014-5793(87)81327-3. PMID 2947814.
• Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (Jun 1983). "Isolation of PGP 9.5, a new human neurone-specific protein detected by high-resolution two-dimensional electrophoresis". Journal of Neurochemistry. 40 (6): 1542–7. doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x. PMID 6343558.
• Onno M, Nakamura T, Mariage-Samson R, Hillova J, Hill M (Mar 1993). "Human TRE17 oncogene is generated from a family of homologous polymorphic sequences by single-base changes". DNA and Cell Biology. 12 (2): 107–18. doi:10.1089/dna.1993.12.107. PMID 8471161.
• Larsen CN, Price JS, Wilkinson KD (May 1996). "Substrate binding and catalysis by ubiquitin C-terminal hydrolases: identification of two active site residues". Biochemistry. 35 (21): 6735–44. doi:10.1021/bi960099f. PMID 8639624.
• Best CL, Pudney J, Welch WR, Burger N, Hill JA (Apr 1996). "Localization and characterization of white blood cell populations within the human ovary throughout the menstrual cycle and menopause". Human Reproduction. 11 (4): 790–7. doi:10.1093/oxfordjournals.humrep.a019256. PMID 8671330.
• D'Andrea V, Malinovsky L, Berni A, Biancari F, Biassoni L, Di Matteo FM, Corbellini L, Falvo L, Santoni F, Spyrou M, De Antoni E (Oct 1997). "The immunolocalization of PGP 9.5 in normal human kidney and renal cell carcinoma". Il Giornale di Chirurgia. 18 (10): 521–4. PMID 9435142.
• Larsen CN, Krantz BA, Wilkinson KD (Mar 1998). "Substrate specificity of deubiquitinating enzymes: ubiquitin C-terminal hydrolases". Biochemistry. 37 (10): 3358–68. doi:10.1021/bi972274d. PMID 9521656.
• Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (Oct 1998). "The ubiquitin pathway in Parkinson's disease". Nature. 395 (6701): 451–2. doi:10.1038/26652. PMID 9774100.
• Wada H, Kito K, Caskey LS, Yeh ET, Kamitani T (Oct 1998). "Cleavage of the C-terminus of NEDD8 by UCH-L3". Biochemical and Biophysical Research Communications. 251 (3): 688–92. doi:10.1006/bbrc.1998.9532. PMID 9790970.
• Leroy E, Boyer R, Polymeropoulos MH (Dec 1998). "Intron-exon structure of ubiquitin c-terminal hydrolase-L1". DNA Research. 5 (6): 397–400. doi:10.1093/dnares/5.6.397. PMID 10048490.
• Lincoln S, Vaughan J, Wood N, Baker M, Adamson J, Gwinn-Hardy K, Lynch T, Hardy J, Farrer M (Feb 1999). "Low frequency of pathogenic mutations in the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase gene in familial Parkinson's disease". NeuroReport. 10 (2): 427–9. doi:10.1097/00001756-199902050-00040. PMID 10203348.
• Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (Jul 1999). "The Ile93Met mutation in the ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 gene is not observed in European cases with familial Parkinson's disease". Neuroscience Letters. 270 (1): 1–4. doi:10.1016/S0304-3940(99)00465-6. PMID 10454131.
• Saigoh K, Wang YL, Suh JG, Yamanishi T, Sakai Y, Kiyosawa H, Harada T, Ichihara N, Wakana S, Kikuchi T, Wada K (Sep 1999). "Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin carboxy-terminal hydrolase in gad mice". Nature Genetics. 23 (1): 47–51. doi:10.1038/12647. PMID 10471497.
• Mellick GD, Silburn PA (Oct 2000). "The ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 gene S18Y polymorphism does not confer protection against idiopathic Parkinson's disease". Neuroscience Letters. 293 (2): 127–30. doi:10.1016/S0304-3940(00)01510-X. PMID 11027850.
• Sharma N, McLean PJ, Kawamata H, Irizarry MC, Hyman BT (Oct 2001). "Alpha-synuclein has an altered conformation and shows a tight intermolecular interaction with ubiquitin in Lewy bodies". Acta Neuropathologica. 102 (4): 329–34. doi:10.1007/s004010100369. PMID 11603807.

Ссылки

• MeSH Ubiquitin+Carboxy-Terminal+Hydrolase