Тетрагидроканнабинол

Тетрагидроканнабинол
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (−)-(6aR,10aR)-6,6,9-триметил-3-пентил-
6a,7,8,10a-тетрагидро-6H-бензо[c]хром-1-ол
Брутто-формула C21H30O2
Молярная масса 314.46 г/моль
CAS 1972-08-3
PubChem 16078
DrugBank DB00470
Состав
Классификация
АТХ N02BG10 A04AD10
Лекарственные формы
Капсулы по 2.5, 5 и 10 мг
Другие названия
Sativex®, Cannador®, Marinol®, Cesamet® (Nabilone)
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Тетрагидроканнабинол, ТГК (сокр.), THC (сокр. от англ. tetrahydrocannabinol), Δ9-THC, Δ9-тетрагидроканнабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол), один из основных каннабиноидов, является ароматическим терпеноидом. Тетрагидроканнабинол является психотропным веществом и включён в Список 1 психотропных веществ, находящихся под международным контролем в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах 1971 года[1].

Содержится в соцветиях и листьях конопли, известной как марихуана, частично в виде изомера дельта-8-ТГК, частично в виде бутилового и пропилового аналогов (см. ТГВ) и тетрагидроканнабиноловой кислоты[2]. Достигает максимальной концентрации в период цветения; после сброса пыльцы (у поскони) или оплодотворения (у матёрки) постепенно преобразуется в каннабинол[3][4].

История выделения

Рафаэль Мешулам, впервые выделивший ТГК из конопли (Cannabis sativa L.) (1964), и Люмир Гануш, выделивший анандамид из головного мозга (1992).

ТГК был выделен в 1964 году Рафаэлем Мешуламом (на фото слева) и Йехиелем Гаони в Институте Вейцмана, Реховот, Израиль. При низких температурах ТГК твёрдый и прозрачный, при нагревании становится вязким и клейким. ТГК плохо растворим в воде, но хорошо растворяется в большинстве органических растворителей, таких как чистый метанол, этанол, диэтиловый эфир, гексан и др.

В 2015 методом генной инженерии выведены дрожжи, которые вырабатывают ТГК[5]. Этому событию было придано большое значение не потому, что полученный искусственным путём тетрагидроканнабинол может оказаться эффективнее или дешевле получаемого из конопли, а потому, что он мог бы позволить отказаться от использования растения, выращивание которого во многих странах незаконно[6][7]. Однако в то же время некоторые эксперты опасаются, что с развитием технологии подобный метод может оказаться полезнее торговцам наркотиками[8].

В 2019 году исследователи разработали усовершенствованную биосинтетическую платформу, позволяющую синтезировать не только природные каннабиноиды из дрожжей, такие как ТГК и КБД, но и новые каннабиноиды, неестественные аналоги ТГК, ранее недоступные из конопли[9].

Фармакология

Механизм действия

Основными мишенями ТГК в организме человека являются каннабиноидные рецепторы CB1 (Кi = 10 нМ), располагающиеся, главным образом, в клетках центральной нервной системы, и CB2 (Кi = 24 нМ), экспрессирующиеся в клетках иммунной системы[10]. Психоактивный эффект ТГК связан с активацией каннабиноидных рецепторов, что ведёт к ингибированию аденилатциклазы и уменьшению концентрации вторичного мессенджера цАМФ[11].

Наличие каннабиноидных рецепторов навело исследователей на мысль о существовании эндоканнабиноидов, в частности анандамида и 2-арахидонил глицерида (2-AG). Анандамид действует как нейротрансмиттер, способствуя передаче импульсов в те отделы центральной нервной системы, которые контролируют движение, координацию, концентрацию, память, удовольствие и ощущение времени. В результате ТГК нарушает соответствующие функции организма, вызывая интоксикацию[12]. Воздействует на работу гиппокампа, орбитофронтальной коры, мозжечка и базальных ядер, ТГК нарушает способность к вождению[13][14][15]. В сравнении с эндоканнабиноидами, высвобождающимися в ходе ретроградного сигналинга, действие ТГК обладает значительно меньшей селективностью, что связано с относительно невысокой эффективностью и аффинностью ТГК. Кроме того, ТГК является липофильной молекулой[16] и может неспецифически связываться в организме, например в жировой ткани.[17][18]

ТГК близок по своему строению к каннабидиолу (КБД), хотя является более слабым аллостерическим модулятором μ- и δ-опиоидных рецепторов.[19]

Согласно данным некоторых исследований[20], проведённых на подопытных животных, ТГК обладает вазоконстрикторным эффектом и способен вызывать развитие каннабиноидного артериита[21][22] у человека, употребляющего марихуану.

Медицинское применение

ТГК — первый (и на сегодняшний день единственный) каннабиноид, разрешённый для медицинского применения в некоторых странах. Препараты, содержащие синтетический ТГК (маринол и аналоги), используются в США, Канаде и Западной Европе для купирования побочных эффектов химиотерапии при раке и для борьбы с синдромом потери веса при СПИДе. Последние исследования свидетельствуют, что данный препарат также может быть эффективен при глаукоме[23], синдроме Туретта[24], шизофрении, различного рода психозах, фантомных болях, нейропатической боли и некоторых других заболеваниях[25].

Касательно сообщений об эффективности ТГК при лечении синдрома Туретта независимые учёные выявили всего два исследования, соответствующие научным критериям (проведённые одной и той же группой исследователей в 2002 и 2003 г.г.), и те с неоднозначными результатами. В Кокрейновском систематическом обзоре 2009 года подчёркивается низкая достоверность исследований из-за малого числа испытуемых и других недостатков. Таким образом, нет достоверных подтверждений эффекта снижения симптомов тика и обсессивно-компульсивного поведения при синдроме Туретта[26][27].

На 2018 год не существует достоверных данных (нет качественных исследований), подтверждающих эффективность лечения нейропатической боли препаратами каннабиса и ТГК в частности. При использовании препаратов каннабиса качество жизни людей, страдающих от синдрома нейропатической боли, не повышалось. Многие пациенты были вынуждены отказаться от такой терапии из-за побочных эффектов[28][29].

Лекарственные препараты

К 2019 г. в мире созданы три лекарственных средства, содержащие ТГК, каждое с узкой областью применения (указаны международные непатентованные названия)[30]:

  1. Набилон (англ. Nabilone) — содержит синтетический модифицированный Δ9-ТГК (убрано психоактивное действие), применяется для купирования негативных симптомов химиотерапии при лечении онкологических заболеваний в тех случаях, когда другие средства не действуют;
  2. Дронабинол (англ. Dronabinol) — содержит полусинтетический Δ9-ТГК (трансизомер, формула (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol), показан для лечения тяжёлой анорексии при СПИДе;
    зарегистрирован в США под торговой маркой «Маринол» (англ. Marinol)[31]
  3. Набиксимолс (англ. Nabiximols) — содержит стандартизованный экстракт каннабиса (смесь извлечённых из растений тетрагидроканнабинола и каннабидиола в строгой пропорции), применяется для устранения спастических невропатических болей, при рассеянном склерозе и при лечении онкологических заболеваний для купирования болей, не устраняемых стандартной терапией.

Последние обзоры данных клинических исследований позволяют сделать вывод о наличии:

а) слабых доказательств того, что дронабинол может быть пригоден для лечения тошноты и рвоты у онкологических больных;

b) умеренных доказательств того, что набиксимолс может быть пригоден для лечения невропатической боли и мышечных спазмов у больных рассеянным склерозом;

c) умеренных доказательств того, что каннабидиол может снижать частоту приступов при некоторых фармакорезистентных генетически обусловленных формах эпилептического синдрома у детей.

Ни при одном из этих состояний каннабиноиды не подлежат применению в качестве терапии первой линии[32].

Правовой статус

В Российской Федерации — производство, продажа, пересылка, импорт, хранение и реклама тетрагидроканнабинола (включая его синтетические лекарственные формы) запрещены законом. Тетрагидроканнабинолы (все изомеры) и их производные, как психотропные вещества, включены в «Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации»[33].

В Республике Беларусь — производство, продажа, пересылка, импорт, хранение и реклама тетрагидроканнабинола (включая его синтетические лекарственные формы) запрещены законом. Тетрагидроканнабинолы (все изомеры) и их производные, как психотропные вещества, включены в «Республиканский перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих государственному контролю в Республике Беларусь»[34].

В Республике Казахстане — производство, продажа, пересылка, импорт, хранение и реклама тетрагидроканнабинола (включая его синтетические лекарственные формы) запрещены законом. Тетрагидроканнабинолы (все изомеры) и их производные, как психотропные вещества, включены в «Список наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих контролю в Республике Казахстан»[35].

См. также

Примечания

  1. ↑ International Narcotics Control Board. [International Narcotics Control Board https://www.incb.org/incb/en/psychotropics/green-list.html] (неопр.). International Narcotics Control Board (2022).
  2. ↑ Pate, David W. Chemical ecology of Cannabis // Journal of the International Hemp Association. — 1994. — Т. 2, № 29. — С. 32—37. Архивировано 21 декабря 2018 года.
  3. ↑ Fetterman P.S., E.S. Keith, C.W. Waller, O. Guerrero, N.J. Doorenbos and M.W. Quimby, 1971b. Mississippi-grown Cannabis sativa L.: Preliminary observation on chemical definition of phenotype and variations in tetrahydrocannabinol content versus age, sex, and plant part. Journal of the Pharmaceutical Sciences 60: 1246—1249.
  4. ↑ Ohlsson A., C.I. Abou-Chaar, S. Agurell, I.M. Nilsson, K. Olofsson and F. Sandberg, 1971. Cannabinoid constituents of male and female Cannabis sativa. UN Bulletin on Narcotics 23: 29-32.
  5. ↑ Production of Δ9-tetrahydrocannabinolic acid from cannabigerolic acid by whole cells of Pichia (Komagataella) pastoris expressing Δ9-tetrahydrocannabinolic acid synthase from Cannabis sativa l. Архивная копия от 3 декабря 2018 на Wayback Machine Zirpel, B., Stehle, F. & Kayser, O. Biotechnol Lett (2015) 37: 1869. https://doi.org/10.1007/s10529-015-1853-x
  6. ↑ Roxanne Khamsi. Newly Risen From Yeast: THC. Архивная копия от 3 декабря 2018 на Wayback Machine The New York Times, Sept. 14, 2015
  7. ↑ sciencealert.com — Scientists engineer yeast to produce active marijuana compound, THC. Дата обращения: 17 сентября 2015. Архивировано 18 сентября 2015 года.
  8. ↑ Donald G. McNeil Jr. Narcotic Drugs Can Be Coaxed From Yeast. Архивная копия от 3 декабря 2018 на Wayback Machine The New York Times, Aug. 13, 2015
  9. ↑ Ученые синтезировали каннабис из дрожжей. 4everScience (25 июня 2020). Дата обращения: 23 ноября 2024.
  10. ↑ Pertwee, R. G. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands : An overview : [англ.] // International Journal of Obesity. — 2006. — Vol. 30 (30 April). — P. 13–18. — doi:10.1038/sj.ijo.0803272. — PMID 16570099.
  11. ↑ Elphick M.R., Egertová M. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling (англ.) // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences : journal. — 2001. — Vol. 356, no. 1407. — P. 381—408. — doi:10.1098/rstb.2000.0787. — PMID 11316486. — PMC 1088434.
  12. ↑ How does marijuana produce its effects? Архивная копия от 18 февраля 2021 на Wayback Machine Marijuana, National Institute of Drug Abuse (NIDA), February 12, 2018, 9. Последнее обновление: июнь 2018.
  13. ↑ Lenné, M. G. The effects of cannabis and alcohol on simulated arterial driving : Influences of driving experience and task demand : [англ.] / M. G. Lenné, P. M. Dietze, T. J. Triggs … [et al.] // Accident; Analises and Prevention. — 2010. — Vol. 42, no. 3 (May). — P. 859–866. — doi:10.1016/j.aap.2009.04.021. — PMID 20380913.
  14. ↑ Hartman RL, Huestis MA. Cannabis effects on driving skills. Clin Chem. 2013;59(3):478-492. doi:10.1373/clinchem.2012.194381.
  15. ↑ Hartman RL, Brown TL, Milavetz G, et al. Cannabis effects on driving lateral control with and without alcohol. Drug Alcohol Depend. 2015;154:25-37. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.06.015.
  16. ↑ Rashidi H., Akhtar M.T., van der Kooy F., Verpoorte R., Duetz W.A. Hydroxylation and Further Oxidation of Δ9-Tetrahydrocannabinol by Alkane-Degrading Bacteria (англ.) // Appl Environ Microbiol[англ.] : journal. — 2009. — November (vol. 75, no. 22). — P. 7135—7141. — doi:10.1128/AEM.01277-09. — PMID 19767471. — PMC 2786519.. — «Δ9-THC and many of its derivatives are highly lipophilic and poorly water soluble. Calculations of the n-octanol/water partition coefficient (Ko/w) of Δ9-THC at neutral pH vary between 6,000, using the shake flask method, and 9.44 × 106, by reverse-phase high-performance liquid chromatography estimation.».
  17. ↑ Ashton C.H. Pharmacology and effects of cannabis: a brief review (англ.) // British Journal of Psychiatry : journal. — Royal College of Psychiatrists[англ.], 2001. — February (vol. 178, no. 2). — P. 101—106. — doi:10.1192/bjp.178.2.101. — PMID 11157422. Архивировано 29 мая 2013 года.. — «Because they are extremely lipid soluble, cannabinoids accumulate in fatty tissues, reaching peak concentrations in 4–5 days. They are then slowly released back into other body compartments, including the brain. ... Within the brain, THC and other cannabinoids are differentially distributed. High concentrations are reached in neocortical, limbic, sensory and motor areas.».
  18. ↑ Huestis M.A. Human cannabinoid pharmacokinetics // Chem Biodivers. — 2007. — Август (т. 4, № 8). — С. 1770—1804. — doi:10.1002/cbdv.200790152. — PMID 17712819. — PMC 2689518.. — «THC is highly lipophilic and initially taken up by tissues that are highly perfused, such as the lung, heart, brain, and liver.».
  19. ↑ Kathmann M., Flau K., Redmer A., Tränkle C., Schlicker E. Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors (англ.) // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.[англ.] : journal. — 2006. — February (vol. 372, no. 5). — P. 354—361. — doi:10.1007/s00210-006-0033-x. — PMID 16489449.
  20. ↑ Vasoconstrictor actions of delta8- and delta9-tetrahydrocannabinol in the rat. M D Adams, J T Earnhardt, W L Dewey and L S Harris Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics March 1976, 196 (3) 649-656; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5398854/
  21. ↑ Sterne J, Ducastaing C. Les arterites du cannabis Indica. Arch Mal Cœur. 1960 Feb;53:143–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13834494/
  22. ↑ Cannabis arteritis: A case report and brief review of the literature. Banana Y, Bashir H, Boukabous S, Rezziki A, Benzirar A, El Mahi O.Ann Med Surg (Lond). 2022 Mar 28;76:103523. doi: 10.1016/j.amsu.2022.103523. eCollection 2022 Apr. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9052130/
  23. ↑ Лекарственные растения полезные для глаз. Статьи. Раздел «Ваше Здоровье», Саратов. Дата обращения: 22 мая 2011. Архивировано 8 декабря 2008 года.
  24. ↑ E. Z. Dajani, K. R. Larsen, J. Taylor, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 291, 31 — 38 (1999).
  25. ↑ D. R. Morgan (ed.), Therapeutic uses of Cannabis. Amsterdam, Harwood Academic Publishers (1997)
  26. ↑ Curtis, A. Cannabinoids for Tourette's Syndrome : [англ.] / A. Curtis, C. E. Clarke, H. E. Rickards // The Cochrane Database of systematic reviews. — 2009. — No. 4 (7 October). — CD006565. — doi:10.1002/14651858.CD006565.pub2. — PMID 19821373.
  27. ↑ Алексей Водовозов. Травы: от лекарства до отравы : публичная лекция на YouTube — МИСиС, 2019 — 25:51−27:50
  28. ↑ Mücke, Martin. Cannabis‐based medicines for chronic neuropathic pain in adults : [англ.] / Martin Mücke, Tudor Phillips, Lukas Radbruch … [et al.] // The Cochrane Database of systematic reviews. — 2018. — No. 3 (7 March). — CD012182. — doi:10.1002/14651858.CD012182.pub2. — PMID 29513392. — PMC 6494210.
  29. ↑ Водовозов, 2019, 27:51−29:19.
  30. ↑ Водовозов, 2019, 29:21−31:50.
  31. ↑ MARINOL® (Dronabinol) : Capsules // NDA 18-651/S-021 : [арх. 17 февраля 2017] / Joyce Korvick; Dep. of Health & Human Services. — FDA, 2005. — 26 апреля. — P. 1,3. — 14 p.
  32. ↑ Международный комитет по контролю за наркотиками. Итоговый доклад Международного комитета по контролю за наркотиками за 2018 год. Международный комитет по контролю за наркотиками. Международный комитет по контролю за наркотиками (2018). Дата обращения: 30 ноября 2022. Архивировано 8 декабря 2022 года.
  33. ↑ Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 N 681 "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации" (с изменениями и дополнениями). СПС «Гарант». Дата обращения: 14 ноября 2022. Архивировано 20 апреля 2013 года.
  34. ↑ Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 11.02.2015 г. № 19 «Об установлении республиканского перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих государственному контролю в Республике Беларусь». Pravo.by. Дата обращения: 30 ноября 2022. Архивировано 29 апреля 2023 года.
  35. ↑ Об утверждении Списка наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих контролю в Республике Казахстан, Сводной таблицы об отнесении наркотических средств, психотропных веществ, их аналогов и прекурсоров, обнаруженных в незаконном обороте, к небольшим, крупным и особо крупным размерам, Списка заместителей атомов водорода, галогенов и (или) гидроксильных групп в структурных формулах наркотических средств, психотропных веществ. ИПС «Әділет». Дата обращения: 30 ноября 2022. Архивировано 3 июня 2023 года.

Литература