Сигнальный путь NF-κB

Сигнальный путь NF-κB

Сигнальный путь NF-κB — внутриклеточный сигнальный путь, центральным компонентом которого является транскрипционный фактор NF-κB (англ. nuclear factor κB). Этот сигнальный путь активируется в ответ на такие внешние стимулы, как факторы некроза опухоли, интерлейкин 1 и некоторые характерные для патогенов молекулы (англ. pathogen-associated molecular patterns или PAMPs). NF-κB контролирует очень большую группу генов, которые отвечают за процесс воспаления, пролиферацию клеток и апоптоз. Сигнальный путь NF-κB является компонентом других путей, например сигнального пути TNFα и Toll-подобных рецепторов[1].

Особую роль этот сигнальный путь играет в развитии B-лимфоцитов: при недостаточной его активности созревающие лимфоциты гибнут раньше времени в результате апоптоза. С другой стороны, гиперактивация сигнального пути NF-κB характерна для некоторых типов злокачественных опухолей, например, для диффузной B-крупноклеточной лимфомы[2].

Компоненты

Сигнальный путь NF-κB содержит 4 основных класса сигнальных компонентов: белки семейства NF-κB/Rel, ингибиторы ядерного фактора κB (IκB), киназы IκB (IKK) и вспомогательные белки[1].

Транскрипционные факторы NF-κB

К семейству транскрипционных факторов NF-κB относятся 5 белков: NFKB1 (p50/105), NFKB2 (p52/100), RELA (p65), RelB и REL (c-Rel). Все члены этого семейства имеют сходный N-концевой Rel-гомологичный ДНК-связывающий домен[1]. С этим же доменом взаимодействуют IκB. Эти белки формируют гетеродимеры и именно в такой форме регулируют транскрипцию[2]. p50 и p52 могут образовывать гомодимеры, которые негативно регулируют транскрипцию целевых генов[1].

NFKB1 и NFKB2 синтезируются в форме более крупных белков-предшественников p105 и p100, которые затем подвергаются ограниченному протеасомальному протеолизу с образованием p50 и p52. C-концевые фрагменты белков-предшественников структурно гомологичны IκB и не позволяет незрелым белкам перемещаться в ядро. В случае NFKB1 ограниченный протеолиз сопряжён с трансляцией, однако процессинг p100 запускается только в ответ на определённые стимулы, что составляет молекулярную основу неканонической активации сигнального пути NF-κB (см. ниже)[3].

Ингибиторы семейства IκB и их киназы

Белки семейства IκB выступают в роли негативных регуляторов передачи сигнала по NF-κB-сигнальному пути. Они образуют комплексы с димерами NF-κB и удерживают их в цитоплазме. Киназный комплекс IκB (IKK) фосфорилирует IκB по двум N-концевым остаткам серина, после чего они подвергаются убиквитинированию и протеасомальной деградации. Димеры NF-κB высвобождаются и перемещаются в ядро клетки, где они могут регулировать транскрипцию[2][3].

Киназный комплекс IκB (IKK) состоит из двух каталитических субъединиц (IKKα, IKKβ) и одной регуляторной (IKKγ/NEMO)[3].

Активация

Сигнальные пути, которые приводят к активации NF-κB, можно разделить на канонические (классические) и неканонические (альтернативные).

Каноническая активация

Канонические сигнальные цепи начинаются с B- и T-клеточных рецепторов антигена, рецепторов цитокинов и других. Сигнал передаётся на IKK-комплекс, который фосфорилирует IκB. Каталитическую функцию выполняет субъединица IKKβ. Фосфорилированный IκB расщепляется протеасомой, что позволяет димерам NF-κB переместиться в ядро клетки. Как правило, по такому пути активируются наиболее распространённые димеры p50/p65 и p50/c-Rel[3].

Неканоническая активация

Неканоническая активация сигнального пути NF-κB основана на регуляции ограниченного протеолиза незрелого предшественника NFKB2, p100. По такому пути активируется, главным образом, димер p52/RelB[3].

Протеолитический процессинг начинается в ответ на фосфорилирование Ser-866 и Ser-870 в молекуле p100 киназой IKKα[4]. IKKα, в свою очередь, активируется киназой NIK англ. NF-κB-inducing kinase. IKKβ и IKKγ в этом процессе не участвуют. За фосфорилированием p100 следует его полиубиквитинирование по Lys-856 убиквитинлигазой SCF (beta-TrCP)[5]. После этого C-концевой фрагмент p100 отщепляется протеасомой[3].

Примечания

1. Cell Signaling Biology  (неопр.). Дата обращения: 26 июля 2013. Архивировано 6 сентября 2013 года.
2. Davis R. E., Brown K. D., Siebenlist U., Staudt L. M. Constitutive nuclear factor kappaB activity is required for survival of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells // J Exp Med. — 2001. — Т. 194, вып. 12. — С. 1861—74. — PMID 11748286.
3. Sun S. C. The noncanonical NF-κB pathway. (англ.) // Immunological reviews. — 2012. — Vol. 246, no. 1. — P. 125—140. — doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01088.x. — PMID 22435551. [исправить]
4. Senftleben U., Cao Y., Xiao G., Greten F. R., Krähn G., Bonizzi G., Chen Y., Hu Y., Fong A., Sun S. C., Karin M. Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-kappa B signaling pathway. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2001. — Vol. 293, no. 5534. — P. 1495—1499. — doi:10.1126/science.1062677. — PMID 11520989. [исправить]
5. Amir R. E., Haecker H., Karin M., Ciechanover A. Mechanism of processing of the NF-kappa B2 p100 precursor: identification of the specific polyubiquitin chain-anchoring lysine residue and analysis of the role of NEDD8-modification on the SCF(beta-TrCP) ubiquitin ligase. (англ.) // Oncogene. — 2004. — Vol. 23, no. 14. — P. 2540—2547. — doi:10.1038/sj.onc.1207366. — PMID 14676825. [исправить]