Полногеномный поиск ассоциаций

Манхэттенский график, изображающий некоторые тесно связанные локусы риска. Каждая точка представляет собой однонуклеотидный полиморфизм, расположение которого в геноме показано на оси Х, а на оси Y показан уровень ассоциации[англ.]. Данный пример был взят из исследований полногеномных ассоциаций для нарушений микроциркуляции в сосудах[1]

Полногено́мный по́иск ассоциа́ций[2] (англ. genome-wide association studies, GWA study, GWAS) — направление биологических (как правило, биомедицинских) исследований, связанных с исследованием ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками. Часто под полногеномным поиском ассоциаций подразумевают только поиск связей между однонуклеотидными полиморфизмами (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP) и заболеваниями человека, однако термин употребим и к другим организмам. Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в идентификации генетических факторов риска, чтобы дать обоснованный прогноз о предрасположенности к заболеванию, а также в выявлении биологических основ восприимчивости к болезни для разработки новых стратегий профилактики и лечения[3].

В исследованиях такого типа обычно сравнивают геномы группы больных людей, имеющих разные фенотипы, с геномами контрольной группы, включающей в себя аналогичных по возрасту, полу и другим признакам здоровых людей. С помощью GWAS можно сравнивать не только геномы пациентов, но и здоровых людей, имеющих разные проявления одного и того же фенотипического признака. Материалом для исследования являются образцы геномной ДНК каждого участника исследования, в которой с помощью микрочипов ищут SNP. Если удаётся выявить варианты геномов (точнее, совокупность аллелей), которые значимо чаще встречаются у людей с данным заболеванием, то говорят, что такой вариант связан (или ассоциирован) с болезнью. В отличие от методов, которые проверяют один или несколько конкретных участков генома, полногеномный поиск ассоциаций использует полную последовательность ДНК. Следует отметить, что этот подход к исследованиям не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком[4][5][6]. Например, с помощью GWAS был идентифицирован SNP (замена G на A) в 5'-нетранслируемой области гена FOXE1[англ.], который связан с повышенным риском рака щитовидной железы[7].

Вторая по важности область применения полногеномного анализа ассоциаций — фармакогенетика, то есть поиск аллелей, связанных с метаболизмом лекарственных препаратов и их побочными эффектами[3].

История

Результаты первого успешного полногеномного поиска ассоциаций были опубликованы в 2002 году; исследователи искали геномные варианты, связанные с предрасположенностью к инфаркту миокарда[8]. В 2005 году методику GWAS применили к группе больных макулодистрофией. В результате исследования были обнаружены два аутосомных однонуклеотидных полиморфизма, ассоциированных с макулодистрофией[9]. По состоянию на 2017 год, в исследованиях GWAS приняли участие тысячи людей. В более чем 3000 проектах GWAS изучалось более 1800 заболеваний и фенотипических признаков, по результатам исследований удалось выявить более тысячи SNP, ассоциированных с болезнями[10].

Предпосылки

Исследования полногеномных ассоциаций, как правило, применяются по отношению к распространённым генетическим вариантам со слабым эффектом (справа внизу)

Геномы двух любых людей имеют огромное число различий. Это могут быть как однонуклеотидные полиморфизмы, так и более крупные изменения: делеции, вставки и изменения копийности генов. Любое из этих различий может отвечать за отдельные характерные особенности индивидуума (например, цвет глаз, цвет волос)[11] или стать причиной заболевания[12]. До появления методов для полногеномного поиска ассоциаций исследования основывались на анализе сцепленного наследования в семьях. Этот подход оказался весьма эффективным для выявления генов, ответственных за заболевания с простым менделевским наследованием, таких как муковисцидоз. Тем не менее, подобные генетические исследования оказались малоэффективными для выявления причин более сложных заболеваний[13]. В качестве альтернативы для этого метода был предложен полногеномный поиск ассоциаций. Этот тип исследований основан на анализе частоты аллелей различных генов среди индивидуумов. Если при сравнении те или иные аллели генов встречаются у людей с исследуемым фенотипом (например, у носителей болезни) значимо чаще, чем у других, то есть основания предполагать, что именно эти аллели ответственны за проявление этого фенотипа. Отсчёты мощности статистических тестов, применяемых для полногеномного поиска ассоциаций, показывали, что этот способ лучше, чем другие, такие как исследование сцепления, подходит для обнаружения слабых генетических эффектов[14].

Некоторые дополнительные факторы также оказали влияние на развитие исследований по поиску полногеномных ассоциаций. Одним из них стало появление биобанков[англ.], представляющих собой хранилища человеческого генетического материала, что облегчало сбор биологических образцов для исследований[15]. Другим таким фактором оказался международный проект HapMap, являющийся каталогом однонуклеотидных полиморфизмов (SNP)[16]. Важное значение имело развитие генотипирования всех SNP с помощью SNP-чипов[англ.][17].

Методы

В основе поиска полногеномных ассоциаций, как правило, лежит сравнение геномов двух групп людей: носителей исследуемого фенотипа (заболевания) и контрольной группы. Для всех индивидуумов производится генотипирование для большинства известных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с помощью ДНК-микрочипов. Количество SNP, включённых в анализ, зависит от метода генотипирования, но, как правило, оно не меньше миллиона[3]. Секвенирование в GWAS не используется. Далее для каждого SNP проверяется, насколько значимы различия в распределении частот аллелей между исследуемой и контрольной группой[18]. В этих исследованиях ключевым параметром, характеризующим выраженность различий, выступает отношение шансов. Отношение шансов — это отношение вероятности того, что индивидуум, имеющий определённый аллель, страдает от исследуемого заболевания, и отношение вероятности иметь болезнь для индивидуума, не имеющего этого аллеля. Если частота некоторого аллеля гораздо выше в исследуемой выборке, чем в контрольной группе, отношение шансов больше 1 и меньше 1, если в исследуемой выборке некоторый аллель более редок, чем в контрольной. Кроме того, с помощью критерия χ² рассчитывается P-значение, характеризующее значимость отношения шансов. Целью GWAS является выявление отношений шансов, больших 1, поскольку они указывают на SNP, связанные с болезнью[18].

Альтернативой делению на две группы в полногеномных исследованиях является количественный анализ фенотипа, например, рост, концентрация биомаркеров или экспрессия генов. Кроме того, могут быть использованы данные о пенетрантности исследуемых аллелей[18]. Расчёты обычно выполняются с помощью биоинформатических программ, таких как SNPTEST и PLINK, которые учитывают разнообразные альтернативные статистики[19][20]. Первоначально GWAS фокусировался на эффектах отдельных SNP. Однако исследования показали, что на развитие сложных заболеваний может оказывать взаимодействие нескольких SNP — эпистаз. Кроме того, в настоящее время исследователи стараются связать данные GWAS с другими биологическими данными, например, с сетью белок-белковых взаимодействий, чтобы получить наиболее информативные результаты[21][22].

Ключевой этап GWAS — импутация[англ.] генотипов на SNP-микрочип[англ.], содержащий большое число вариантов разных SNP[23]. Благодаря этому этапу можно увеличить число SNP, которые следует проверить на связь с исследуемым фенотипом, увеличить обхват исследования и облегчить дальнейший мета-анализ результатов GWAS на различных когортах. Импутация генотипов производится при помощи специальных статистических методов, которые «накладывают» данные GWAS на референсную панель с контрольными гаплотипами. Импутации аллелей очень помогает наличие одинаковых последовательностей в гаплотипах, полученных от разных индивидуумов. Импутацию генотипов можно осуществить с помощью программ IMPUTE2[24] и MaCH[25].

При GWAS также принимают во внимание переменные, которые могут оказать влияние как на зависимые, так и независимые переменные в проводимом анализе. Такими переменными могут быть, например, возраст и пол. Более того, известно, что многие генетические вариации ассоциированы с географическими и историческими популяциями, в которых они появились[26]. В связи с этим анализ должен учитывать этническую и географическую принадлежность участника исследования, контролируя стратификацию популяций[англ.]. Если не учитывать эти параметры, анализ может дать ложноположительные результаты[27].

После того, как для всех SNP были рассчитаны отношения шансов и P-значение, создаётся манхэттенский график. На этом графике отрицательный логарифм от P-значения рассматривается как функция от координаты в геноме. Поэтому SNP с наиболее сильным влиянием выступают на графике. Кроме того, пороговое значение[англ.] P-значения, свидетельствующее о значимости, подвергается коррекции на множественное тестирование. Пороговое значение может быть разным в разных исследованиях[28], но чаще всего оно принимается равным 5 × 10−8 для анализа, в котором рассматривались сотни тысяч и миллионы SNP[3][18][29].

Результаты

Предпринимаются попытки создать всеобъемлющие каталоги однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с различными признаками[30]. Количество найденных локусов сильно варьирует в зависимости от заболевания: от нескольких в случае психических заболеваний до ста и более в случае воспалительных заболеваний кишечника, например, болезни Крона или язвенного колита[31].

В первом исследовании по полногеномному поиску ассоциаций, проведённом в 2005 году, исследовалась возрастная макулодистрофия. В исследовании приняло участие 96 больных и 50 здоровых людей[32]. Были обнаружены два однонуклеотидных полиморфизма со значимым различием частот в двух группах. Эти полиморфизмы были расположены в гене фактора H[англ.] системы комплемента. Это исследование подстегнуло дальнейшее исследование этого белка[3][33].

Другая важная веха в истории полногеномного поиска ассоциаций — исследования «случай-контроль» консорциумом, принадлежащим Wellcome Trust. На момент публикации (2007 год) это было крупнейшее исследование такого типа. Выборка насчитывала 14 000 случаев распространённых общих заболеваний по 2000 случаев каждого. К числу рассмотренных болезней относятся коронарная недостаточность, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа, ревматоидный артрит, болезнь Крона, биполярное расстройство и артериальная гипертензия. Размер контрольной группы составлял 3000 человек[19]. Было выявлено 500 тысяч генетических вариаций и 10 генов, обусловливающих предрасположенность к этим заболеваниям[19][34].

После первых успешных исследований наметились два направления дальнейшего развития GWAS[35]. Одно из них состояло в увеличении исследуемой выборки. К 2018 году было проведено несколько GWAS, в которых в состав исследуемой группы входило более миллиона человек. Например, в поиск генетических основ уровня образования[англ.] вовлекли 1,1 миллиона человек[36], а в изучении бессонницы приняли участие 1,3 миллиона человек[37]. Увеличение исследуемой выборки позволяет выявить связанные с заболеванием SNP, которые имеют меньшее отношение шансов и меньшую частоту потенциально опасных аллелей. Второе направление заключается в использовании как можно более узких фенотипических черт, таких как концентрация липидов в крови[англ.], проинсулина и других биомаркеров[38][39]. Они называются промежуточными фенотипами, и их анализ очень важен для функциональных исследований биомаркеров[40]. В некоторых вариантах GWAS исследуются ближайшие кровные родственники пациентов. Они получили название GWAX от англ. genome-wide association study by proxy[41].

Главным спорным моментом относительно GWAS является то, что большинство SNP, выявленных с помощью GWAS, повышают риск заболеваний лишь совсем немного и имеют малую предсказательную силу. Медиана отношений шансов составляет 1,33 на SNP, связанный с заболеванием, и лишь для некоторых из них отношение шансов больше 3[4][42]. Величины такого порядка считаются малыми, потому что они не объясняют большую часть наследуемых вариаций. Наследуемые вариации обычно изучают на однояйцевых близнецах[43]. Например, установлено, что 80—90 % вариаций роста имеют наследственную природу, но GWAS значительно занизил этот показатель[43].

Применение в медицине

Одной из задач на будущее является применение полногеномного поиска ассоциаций в разработке лекарств и развитии диагностики[44]. Были проведены некоторые исследования применения маркерных однонуклеотидных полиморфизмов для повышения точности прогноза заболеваний, но значимость этого применения остаётся предметом споров[45][46]. В целом проблемой такого подхода является слабый наблюдаемый эффект, что практически не способствует повышению точности прогноза. Тем не менее, данный подход нашёл успешное применение в патофизиологии[47]. Одним из примеров этого является идентификация генетического варианта, ассоциированного с ответом на лечение гепатита C. Было показано, что лечение гепатита C генотипа 1 с помощью пегилированного интерферона альфа-2а или пегилированного интерферона альфа-2b[англ.], комбинированного с рибавирином, вызывает разные ответные реакции, ассоциированные с однонуклеотидными полиморфизмами рядом с человеческим геном, кодирующим интерлейкин 28B[англ.][48]. Также было продемонстрировано, что те же самые генетические варианты ответственны за спонтанное самоизлечение от вируса гепатита C генотипа 1[49].

Внедрение GWAS в патофизиологию подогрело интерес к поиску связей между связанными с риском SNP и экспрессией соседних генов, известных как локусы, определяющие количественные характеристики экспрессии[англ.] (англ. expression quantitative trait loci (eQTL))[50]. Дело в том, что GWAS определяет связанные с риском SNP, а не гены, но для разработки препаратов важны именно затронутые гены. Поэтому с 2011 года крупные GWAS включают анализ eQTL[51][52][53]. Одним из наиболее ярких eQTL, связанных с выявленным GWAS SNP, является локус SORT1[англ.]. Изучение этого локуса с помощью малых интерферирующих РНК и нокаутных мышей прояснило многие аспекты метаболизма липопротеинов низкой плотности, которые имеют важное значение для развития сердечно-сосудистых заболеваний[38][54][55].

Ограничения

Существуют некоторые проблемы и ограничения, связанные с полногеномным поиском ассоциаций, и используемые в связи с этим методы контроля качества и дизайна исследований. Отсутствие чётко определённых тестовой и контрольной выборок, недостаточный объём выборки, необходимость коррекции на множественные тестирования и контроля стратификации популяций являются основными сложностями[5]. В связи с этим было отмечено, что «подход полногеномного поиска ассоциаций может быть проблематичным, потому что огромное количество статистических тестов дают беспрецедентную возможность ложноположительных результатов»[5]. Однако, помимо этих легко устраняемых сложностей, с GWAS связано много нетривиальных проблем. Например, они всплыли на поверхность при высокопрофильном GWAS, направленном на поиск SNP, связанных с долголетием, на выборке индивидуумов с очень высокой продолжительностью жизни[56]. Публикация подверглась строгой критике из-за несоответствия генотипирующих чипов для исследуемой и контрольной группы, из-за чего многие SNP были ошибочно связаны с долголетием[57]. Статья была отозвана[58], однако после доработки её всё-таки опубликовали[59].

GWAS подвергается критике и более глобально, в основном из-за допущения, что обычные генетические вариации играют большую роль в наследственной природе распространённых заболеваний[31]. Более того, резкое снижение цены на полногеномное секвенирование[англ.] показало возможность альтернативы GWAS, основанных на генотипирующих микрочипах[60].

Примечания

  1. ↑ Ikram M. K., Sim X., Jensen R. A., Cotch M. F., Hewitt A. W., Ikram M. A., Wang J. J., Klein R., Klein B. E., Breteler M. M., Cheung N., Liew G., Mitchell P., Uitterlinden A. G., Rivadeneira F., Hofman A., de Jong P. T., van Duijn C. M., Kao L., Cheng C. Y., Smith A. V., Glazer N. L., Lumley T., McKnight B., Psaty B. M., Jonasson F., Eiriksdottir G., Aspelund T., Harris T. B., Launer L. J., Taylor K. D., Li X., Iyengar S. K., Xi Q., Sivakumaran T. A., Mackey D. A., Macgregor S., Martin N. G., Young T. L., Bis J. C., Wiggins K. L., Heckbert S. R., Hammond C. J., Andrew T., Fahy S., Attia J., Holliday E. G., Scott R. J., Islam F. M., Rotter J. I., McAuley A. K., Boerwinkle E., Tai E. S., Gudnason V., Siscovick D. S., Vingerling J. R., Wong T. Y. Four novel Loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo. (англ.) // PLoS genetics. — 2010. — Vol. 6, no. 10. — P. e1001184. — doi:10.1371/journal.pgen.1001184. — PMID 21060863. [исправить]
  2. ↑ Utkin Lev Vladimirovich, Zhuk Yulia Alexandrovna. A Genome-Wide Association Study using Pairwise Comparison Matrices (англ.) // SPIIRAS Proceedings. — 2016. — 1 August (vol. 4, no. 47). — P. 225. — ISSN 2078-9599. — doi:10.15622/sp.47.12. [исправить]
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Bush W. S., Moore J. H. Chapter 11: Genome-wide association studies. (англ.) // Public Library of Science for Computational Biology. — 2012. — Vol. 8, no. 12. — P. e1002822. — doi:10.1371/journal.pcbi.1002822. — PMID 23300413. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Manolio T. A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2010. — Vol. 363, no. 2. — P. 166—176. — doi:10.1056/NEJMra0905980. — PMID 20647212. [исправить]
  5. ↑ 1 2 3 Pearson T. A., Manolio T. A. How to interpret a genome-wide association study. (англ.) // JAMA. — 2008. — Vol. 299, no. 11. — P. 1335—1344. — doi:10.1001/jama.299.11.1335. — PMID 18349094. [исправить]
  6. ↑ Genome-Wide Association Studies. National Human Genome Research Institute. Дата обращения: 27 ноября 2016. Архивировано 1 февраля 2019 года.
  7. ↑ Fareed Mohd, Afzal Mohammad. Single nucleotide polymorphism in genome-wide association of human population: A tool for broad spectrum service (англ.) // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. — 2013. — April (vol. 14, no. 2). — P. 123—134. — ISSN 1110-8630. — doi:10.1016/j.ejmhg.2012.08.001. [исправить]
  8. ↑ Ozaki K., Ohnishi Y., Iida A., Sekine A., Yamada R., Tsunoda T., Sato H., Sato H., Hori M., Nakamura Y., Tanaka T. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. (англ.) // Nature Genetics. — 2002. — December (vol. 32, no. 4). — P. 650—654. — doi:10.1038/ng1047. — PMID 12426569. [исправить]
  9. ↑ Klein R. J., Zeiss C., Chew E. Y., Tsai J. Y., Sackler R. S., Haynes C., Henning A. K., SanGiovanni J. P., Mane S. M., Mayne S. T., Bracken M. B., Ferris F. L., Ott J., Barnstable C., Hoh J. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2005. — Vol. 308, no. 5720. — P. 385—389. — doi:10.1126/science.1109557. — PMID 15761122. [исправить]
  10. ↑ GWAS Catalog: The NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies. European Molecular Biology Laboratory. European Molecular Biology Laboratory. Дата обращения: 18 апреля 2017. Архивировано 19 апреля 2017 года.
  11. ↑ Sulem P., Gudbjartsson D. F., Stacey S. N., Helgason A., Rafnar T., Magnusson K. P., Manolescu A., Karason A., Palsson A., Thorleifsson G., Jakobsdottir M., Steinberg S., Pálsson S., Jonasson F., Sigurgeirsson B., Thorisdottir K., Ragnarsson R., Benediktsdottir K. R., Aben K. K., Kiemeney L. A., Olafsson J. H., Gulcher J., Kong A., Thorsteinsdottir U., Stefansson K. Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans. (англ.) // Nature genetics. — 2007. — Vol. 39, no. 12. — P. 1443—1452. — doi:10.1038/ng.2007.13. — PMID 17952075. [исправить]
  12. ↑ Strachan T., Read A. Human Molecular Genetics (неопр.). — 4th. — Garland Science[англ.], 2011. — С. 467—495. — ISBN 978-0-8153-4149-9.
  13. ↑ Altmüller J., Palmer L. J., Fischer G., Scherb H., Wjst M. Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find. (англ.) // American journal of human genetics. — 2001. — Vol. 69, no. 5. — P. 936—950. — doi:10.1086/324069. — PMID 11565063. [исправить]
  14. ↑ Risch N., Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1996. — Vol. 273, no. 5281. — P. 1516—1517. — PMID 8801636. [исправить]
  15. ↑ Greely H. T. The uneasy ethical and legal underpinnings of large-scale genomic biobanks. (англ.) // Annual review of genomics and human genetics. — 2007. — Vol. 8. — P. 343—364. — doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115721. — PMID 17550341. [исправить]
  16. ↑ The International HapMap Project. (англ.) // Nature. — 2003. — Vol. 426, no. 6968. — P. 789—796. — doi:10.1038/nature02168. — PMID 14685227. [исправить]
  17. ↑ Schena M., Shalon D., Davis R. W., Brown P. O. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1995. — Vol. 270, no. 5235. — P. 467—470. — PMID 7569999. [исправить]
  18. ↑ 1 2 3 4 Clarke G. M., Anderson C. A., Pettersson F. H., Cardon L. R., Morris A. P., Zondervan K. T. Basic statistical analysis in genetic case-control studies. (англ.) // Nature Protocols. — 2011. — February (vol. 6, no. 2). — P. 121—133. — doi:10.1038/nprot.2010.182. — PMID 21293453. [исправить]
  19. ↑ 1 2 3 Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. (англ.) // Nature. — 2007. — 7 June (vol. 447, no. 7145). — P. 661—678. — doi:10.1038/nature05911. — PMID 17554300. [исправить]
  20. ↑ Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M. A., Bender D., Maller J., Sklar P., de Bakker P. I., Daly M. J., Sham P. C. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2007. — September (vol. 81, no. 3). — P. 559—575. — doi:10.1086/519795. — PMID 17701901. [исправить]
  21. ↑ Ayati M., Erten S., Chance M. R., Koyutürk M. MOBAS: identification of disease-associated protein subnetworks using modularity-based scoring. (англ.) // EURASIP Journal On Bioinformatics & Systems Biology. — 2015. — December (vol. 2015). — P. 7. — doi:10.1186/s13637-015-0025-6. — PMID 28194175. [исправить]
  22. ↑ Ayati Marzieh, Koyutürk Mehmet. Assessing the collective disease association of multiple genomic loci (англ.) // Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics - BCB '15. — 2015. — ISBN 9781450338530. — doi:10.1145/2808719.2808758. [исправить]
  23. ↑ Marchini J., Howie B. Genotype imputation for genome-wide association studies. (англ.) // Nature Reviews. Genetics. — 2010. — July (vol. 11, no. 7). — P. 499—511. — doi:10.1038/nrg2796. — PMID 20517342. [исправить]
  24. ↑ Howie B., Marchini J., Stephens M. Genotype imputation with thousands of genomes. (англ.) // G3 (Bethesda, Md.). — 2011. — November (vol. 1, no. 6). — P. 457—470. — doi:10.1534/g3.111.001198. — PMID 22384356. [исправить]
  25. ↑ Cáp J., Misíková Z. Chronic myelogenous leukaemia as a possible consequence of immunosuppressive treatment of nephrotic syndrome (author's transl). (нем.) // Monatsschrift Fur Kinderheilkunde. — 1975. — Октябрь (т. 123, № 10). — С. 718—720. — PMID 1058334. [исправить]
  26. ↑ Novembre J., Johnson T., Bryc K., Kutalik Z., Boyko A. R., Auton A., Indap A., King K. S., Bergmann S., Nelson M. R., Stephens M., Bustamante C. D. Genes mirror geography within Europe. (англ.) // Nature. — 2008. — 6 November (vol. 456, no. 7218). — P. 98—101. — doi:10.1038/nature07331. — PMID 18758442. [исправить]
  27. ↑ Charney Evan. Genes, behavior, and behavior genetics (англ.) // Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. — 2016. — 1 December (vol. 8, no. 1-2). — P. e1405. — ISSN 1939-5078. — doi:10.1002/wcs.1405. [исправить]
  28. ↑ Wittkowski K. M., Sonakya V., Bigio B., Tonn M. K., Shic F., Ascano M., Nasca C., Gold-Von Simson G. A novel computational biostatistics approach implies impaired dephosphorylation of growth factor receptors as associated with severity of autism. (англ.) // Translational Psychiatry. — 2014. — 28 January (vol. 4). — P. e354—354. — doi:10.1038/tp.2013.124. — PMID 24473445. [исправить]
  29. ↑ Barsh G. S., Copenhaver G. P., Gibson G., Williams S. M. Guidelines for genome-wide association studies. (англ.) // PLoS Genetics. — 2012. — July (vol. 8, no. 7). — P. e1002812—1002812. — doi:10.1371/journal.pgen.1002812. — PMID 22792080. [исправить]
  30. ↑ Hindorff L. A., Sethupathy P., Junkins H. A., Ramos E. M., Mehta J. P., Collins F. S., Manolio T. A. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2009. — 9 June (vol. 106, no. 23). — P. 9362—9367. — doi:10.1073/pnas.0903103106. — PMID 19474294. [исправить]
  31. ↑ 1 2 Visscher P. M., Brown M. A., McCarthy M. I., Yang J. Five years of GWAS discovery. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2012. — 13 January (vol. 90, no. 1). — P. 7—24. — doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.029. — PMID 22243964. [исправить]
  32. ↑ Haines J. L., Hauser M. A., Schmidt S., Scott W. K., Olson L. M., Gallins P., Spencer K. L., Kwan S. Y., Noureddine M., Gilbert J. R., Schnetz-Boutaud N., Agarwal A., Postel E. A., Pericak-Vance M. A. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2005. — 15 April (vol. 308, no. 5720). — P. 419—421. — doi:10.1126/science.1110359. — PMID 15761120. [исправить]
  33. ↑ Fridkis-Hareli M., Storek M., Mazsaroff I., Risitano A. M., Lundberg A. S., Horvath C. J., Holers V. M. Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway-mediated diseases. (англ.) // Blood. — 2011. — 27 October (vol. 118, no. 17). — P. 4705—4713. — doi:10.1182/blood-2011-06-359646. — PMID 21860027. [исправить]
  34. ↑ "Largest ever study of genetics of common diseases published today" (Press release). Wellcome Trust Case Control Consortium. 2007-06-06. Архивировано 4 июня 2008. Дата обращения: 19 июня 2008.
  35. ↑ Ioannidis J. P., Thomas G., Daly M. J. Validating, augmenting and refining genome-wide association signals. (англ.) // Nature Reviews. Genetics. — 2009. — May (vol. 10, no. 5). — P. 318—329. — doi:10.1038/nrg2544. — PMID 19373277. [исправить]
  36. ↑ Lee J. J., Wedow R., Okbay A., Kong E., Maghzian O., Zacher M., Nguyen-Viet T. A., Bowers P., Sidorenko J., Karlsson Linnér R., Fontana M. A., Kundu T., Lee C., Li H., Li R., Royer R., Timshel P. N., Walters R. K., Willoughby E. A., Yengo L., COGENT (Cognitive Genomics Consortium)., Social Science Genetic Association Consortium., Alver M., Bao Y., Clark D. W., Day F. R., Furlotte N. A., Joshi P. K., Kemper K. E., Kleinman A., Langenberg C., Mägi R., Trampush J. W., Verma S. S., Wu Y., Lam M., Zhao J. H., Zheng Z., Boardman J. D., Campbell H., Freese J., Harris K. M., Hayward C., Herd P., Kumari M., Lencz T., Luan J., Malhotra A. K., Metspalu A., Milani L., Ong K. K., Perry JRB, Porteous D. J., Ritchie M. D., Smart M. C., Smith B. H., Tung J. Y., Wareham N. J., Wilson J. F., Beauchamp J. P., Conley D. C., Esko T., Lehrer S. F., Magnusson PKE, Oskarsson S., Pers T. H., Robinson M. R., Thom K., Watson C., Chabris C. F., Meyer M. N., Laibson D. I., Yang J., Johannesson M., Koellinger P. D., Turley P., Visscher P. M., Benjamin D. J., Cesarini D. Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. (англ.) // Nature Genetics. — 2018. — August (vol. 50, no. 8). — P. 1112—1121. — doi:10.1038/s41588-018-0147-3. — PMID 30038396. [исправить]
  37. ↑ Jansen Philip R, Watanabe Kyoko, Stringer Sven, Skene Nathan, Bryois Julien, Hammerschlag Anke R, de Leeuw Chrstiaan A, Benjamins Jeroen, Munoz-Manchado Ana B, Nagel Mats, Savage Jeanne E, Tiemeier Henning, White Tonya, Tung Joyce Y, Hinds David A, Vacic Vladimir, Sullivan Patrick F, van der Sluis Sophie, Polderman Tinca JC, Smit August B, Hjerling-Leffler Jens, van Someren Eus JW, Posthuma Danielle. Genome-wide Analysis of Insomnia (N=1,331,010) Identifies Novel Loci and Functional Pathways (англ.). — 2018. — 30 January. — doi:10.1101/214973. [исправить]
  38. ↑ 1 2 Kathiresan S., Willer C. J., Peloso G. M., Demissie S., Musunuru K., Schadt E. E., Kaplan L., Bennett D., Li Y., Tanaka T., Voight B. F., Bonnycastle L. L., Jackson A. U., Crawford G., Surti A., Guiducci C., Burtt N. P., Parish S., Clarke R., Zelenika D., Kubalanza K. A., Morken M. A., Scott L. J., Stringham H. M., Galan P., Swift A. J., Kuusisto J., Bergman R. N., Sundvall J., Laakso M., Ferrucci L., Scheet P., Sanna S., Uda M., Yang Q., Lunetta K. L., Dupuis J., de Bakker P. I., O'Donnell C. J., Chambers J. C., Kooner J. S., Hercberg S., Meneton P., Lakatta E. G., Scuteri A., Schlessinger D., Tuomilehto J., Collins F. S., Groop L., Altshuler D., Collins R., Lathrop G. M., Melander O., Salomaa V., Peltonen L., Orho-Melander M., Ordovas J. M., Boehnke M., Abecasis G. R., Mohlke K. L., Cupples L. A. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. (англ.) // Nature Genetics. — 2009. — January (vol. 41, no. 1). — P. 56—65. — doi:10.1038/ng.291. — PMID 19060906. [исправить]
  39. ↑ Strawbridge R. J., Dupuis J., Prokopenko I., Barker A., Ahlqvist E., Rybin D., Petrie J. R., Travers M. E., Bouatia-Naji N., Dimas A. S., Nica A., Wheeler E., Chen H., Voight B. F., Taneera J., Kanoni S., Peden J. F., Turrini F., Gustafsson S., Zabena C., Almgren P., Barker D. J., Barnes D., Dennison E. M., Eriksson J. G., Eriksson P., Eury E., Folkersen L., Fox C. S., Frayling T. M., Goel A., Gu H. F., Horikoshi M., Isomaa B., Jackson A. U., Jameson K. A., Kajantie E., Kerr-Conte J., Kuulasmaa T., Kuusisto J., Loos R. J., Luan J., Makrilakis K., Manning A. K., Martínez-Larrad M. T., Narisu N., Nastase Mannila M., Ohrvik J., Osmond C., Pascoe L., Payne F., Sayer A. A., Sennblad B., Silveira A., Stancáková A., Stirrups K., Swift A. J., Syvänen A. C., Tuomi T., van 't Hooft F. M., Walker M., Weedon M. N., Xie W., Zethelius B., DIAGRAM Consortium., GIANT Consortium., MuTHER Consortium., CARDIoGRAM Consortium., Ongen H., Mälarstig A., Hopewell J. C., Saleheen D., Chambers J., Parish S., Danesh J., Kooner J., Ostenson C. G., Lind L., Cooper C. C., Serrano-Ríos M., Ferrannini E., Forsen T. J., Clarke R., Franzosi M. G., Seedorf U., Watkins H., Froguel P., Johnson P., Deloukas P., Collins F. S., Laakso M., Dermitzakis E. T., Boehnke M., McCarthy M. I., Wareham N. J., Groop L., Pattou F., Gloyn A. L., Dedoussis G. V., Lyssenko V., Meigs J. B., Barroso I., Watanabe R. M., Ingelsson E., Langenberg C., Hamsten A., Florez J. C. Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes. (англ.) // Diabetes. — 2011. — October (vol. 60, no. 10). — P. 2624—2634. — doi:10.2337/db11-0415. — PMID 21873549. [исправить]
  40. ↑ Danesh J., Pepys M. B. C-reactive protein and coronary disease: is there a causal link? (англ.) // Circulation. — 2009. — 24 November (vol. 120, no. 21). — P. 2036—2039. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212. — PMID 19901186. [исправить]
  41. ↑ Liu J. Z., Erlich Y., Pickrell J. K. Case-control association mapping by proxy using family history of disease. (англ.) // Nature Genetics. — 2017. — March (vol. 49, no. 3). — P. 325—331. — doi:10.1038/ng.3766. — PMID 28092683. [исправить]
  42. ↑ Ku C. S., Loy E. Y., Pawitan Y., Chia K. S. The pursuit of genome-wide association studies: where are we now? (англ.) // Journal Of Human Genetics. — 2010. — April (vol. 55, no. 4). — P. 195—206. — doi:10.1038/jhg.2010.19. — PMID 20300123. [исправить]
  43. ↑ 1 2 Maher B. Personal genomes: The case of the missing heritability. (англ.) // Nature. — 2008. — 6 November (vol. 456, no. 7218). — P. 18—21. — doi:10.1038/456018a. — PMID 18987709. [исправить]
  44. ↑ Iadonato S. P., Katze M. G. Genomics: Hepatitis C virus gets personal. (англ.) // Nature. — 2009. — 17 September (vol. 461, no. 7262). — P. 357—358. — doi:10.1038/461357a. — PMID 19759611. [исправить]
  45. ↑ Muehlschlegel J. D., Liu K. Y., Perry T. E., Fox A. A., Collard C. D., Shernan S. K., Body S. C., CABG Genomics Investigators. Chromosome 9p21 variant predicts mortality after coronary artery bypass graft surgery. (англ.) // Circulation. — 2010. — 14 September (vol. 122, no. 11 Suppl). — P. 60—65. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233. — PMID 20837927. [исправить]
  46. ↑ Paynter N. P., Chasman D. I., Paré G., Buring J. E., Cook N. R., Miletich J. P., Ridker P. M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in women. (англ.) // JAMA. — 2010. — 17 February (vol. 303, no. 7). — P. 631—637. — doi:10.1001/jama.2010.119. — PMID 20159871. [исправить]
  47. ↑ Couzin-Frankel J. Major heart disease genes prove elusive. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2010. — 4 June (vol. 328, no. 5983). — P. 1220—1221. — doi:10.1126/science.328.5983.1220. — PMID 20522751. [исправить]
  48. ↑ Ge D., Fellay J., Thompson A. J., Simon J. S., Shianna K. V., Urban T. J., Heinzen E. L., Qiu P., Bertelsen A. H., Muir A. J., Sulkowski M., McHutchison J. G., Goldstein D. B. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. (англ.) // Nature. — 2009. — 17 September (vol. 461, no. 7262). — P. 399—401. — doi:10.1038/nature08309. — PMID 19684573. [исправить]
  49. ↑ Thomas D. L., Thio C. L., Martin M. P., Qi Y., Ge D., O'Huigin C., Kidd J., Kidd K., Khakoo S. I., Alexander G., Goedert J. J., Kirk G. D., Donfield S. M., Rosen H. R., Tobler L. H., Busch M. P., McHutchison J. G., Goldstein D. B., Carrington M. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. (англ.) // Nature. — 2009. — Vol. 461, no. 7265. — P. 798—801. — doi:10.1038/nature08463. — PMID 19759533. [исправить]
  50. ↑ Folkersen L., van't Hooft F., Chernogubova E., Agardh H. E., Hansson G. K., Hedin U., Liska J., Syvänen A. C., Paulsson-Berne G., Franco-Cereceda A., Hamsten A., Gabrielsen A., Eriksson P., BiKE and ASAP study groups. Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease. (англ.) // Circulation. Cardiovascular Genetics. — 2010. — August (vol. 3, no. 4). — P. 365—373. — doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.948935. — PMID 20562444. [исправить]
  51. ↑ Bown M. J., Jones G. T., Harrison S. C., Wright B. J., Bumpstead S., Baas A. F., Gretarsdottir S., Badger S. A., Bradley D. T., Burnand K., Child A. H., Clough R. E., Cockerill G., Hafez H., Scott D. J., Futers S., Johnson A., Sohrabi S., Smith A., Thompson M. M., van Bockxmeer F. M., Waltham M., Matthiasson S. E., Thorleifsson G., Thorsteinsdottir U., Blankensteijn J. D., Teijink J. A., Wijmenga C., de Graaf J., Kiemeney L. A., Assimes T. L., McPherson R., CARDIoGRAM Consortium., DIAGRAM Consortium., VRCNZ Consortium., Folkersen L., Franco-Cereceda A., Palmen J., Smith A. J., Sylvius N., Wild J. B., Refstrup M., Edkins S., Gwilliam R., Hunt S. E., Potter S., Lindholt J. S., Frikke-Schmidt R., Tybjærg-Hansen A., Hughes A. E., Golledge J., Norman P. E., van Rij A., Powell J. T., Eriksson P., Stefansson K., Thompson J. R., Humphries S. E., Sayers R. D., Deloukas P., Samani N. J. Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2011. — 11 November (vol. 89, no. 5). — P. 619—627. — doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.002. — PMID 22055160. [исправить]
  52. ↑ Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. (англ.) // Nature Genetics. — 2011. — 6 March (vol. 43, no. 4). — P. 339—344. — doi:10.1038/ng.782. — PMID 21378988. [исправить]
  53. ↑ Johnson T., Gaunt T. R., Newhouse S. J., Padmanabhan S., Tomaszewski M., Kumari M., Morris R. W., Tzoulaki I., O'Brien E. T., Poulter N. R., Sever P., Shields D. C., Thom S., Wannamethee S. G., Whincup P. H., Brown M. J., Connell J. M., Dobson R. J., Howard P. J., Mein C. A., Onipinla A., Shaw-Hawkins S., Zhang Y., Davey Smith G., Day I. N., Lawlor D. A., Goodall A. H., Fowkes F. G., Abecasis G. R., Elliott P., Gateva V., Braund P. S., Burton P. R., Nelson C. P., Tobin M. D., van der Harst P., Glorioso N., Neuvrith H., Salvi E., Staessen J. A., Stucchi A., Devos N., Jeunemaitre X., Plouin P. F., Tichet J., Juhanson P., Org E., Putku M., Sõber S., Veldre G., Viigimaa M., Levinsson A., Rosengren A., Thelle D. S., Hastie C. E., Hedner T., Lee W. K., Melander O., Wahlstrand B., Hardy R., Wong A., Cooper J. A., Palmen J., Chen L., Stewart A. F., Wells G. A., Westra H. J., Wolfs M. G., Clarke R., Franzosi M. G., Goel A., Hamsten A., Lathrop M., Peden J. F., Seedorf U., Watkins H., Ouwehand W. H., Sambrook J., Stephens J., Casas J. P., Drenos F., Holmes M. V., Kivimaki M., Shah S., Shah T., Talmud P. J., Whittaker J., Wallace C., Delles C., Laan M., Kuh D., Humphries S. E., Nyberg F., Cusi D., Roberts R., Newton-Cheh C., Franke L., Stanton A. V., Dominiczak A. F., Farrall M., Hingorani A. D., Samani N. J., Caulfield M. J., Munroe P. B. Blood pressure loci identified with a gene-centric array. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2011. — 9 December (vol. 89, no. 6). — P. 688—700. — doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.013. — PMID 22100073. [исправить]
  54. ↑ Dubé J. B., Johansen C. T., Hegele R. A. Sortilin: an unusual suspect in cholesterol metabolism: from GWAS identification to in vivo biochemical analyses, sortilin has been identified as a novel mediator of human lipoprotein metabolism. (англ.) // BioEssays : News And Reviews In Molecular, Cellular And Developmental Biology. — 2011. — June (vol. 33, no. 6). — P. 430—437. — doi:10.1002/bies.201100003. — PMID 21462369. [исправить]
  55. ↑ Bauer R. C., Stylianou I. M., Rader D. J. Functional validation of new pathways in lipoprotein metabolism identified by human genetics. (англ.) // Current Opinion In Lipidology. — 2011. — April (vol. 22, no. 2). — P. 123—128. — doi:10.1097/MOL.0b013e32834469b3. — PMID 21311327. [исправить]
  56. ↑ Sebastiani P., Solovieff N., Puca A., Hartley S. W., Melista E., Andersen S., Dworkis D. A., Wilk J. B., Myers R. H., Steinberg M. H., Montano M., Baldwin C. T., Perls T. T. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2010. — 1 July (vol. 2010). — doi:10.1126/science.1190532. — PMID 20595579. [исправить]
  57. ↑ MacArthur, Daniel. Serious flaws revealed in "longevity genes" study (англ.) // Wired : magazine. Архивировано 7 октября 2013 года.
  58. ↑ Sebastiani P., Solovieff N., Puca A., Hartley S. W., Melista E., Andersen S., Dworkis D. A., Wilk J. B., Myers R. H., Steinberg M. H., Montano M., Baldwin C. T., Perls T. T. Retraction. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2011. — 22 July (vol. 333, no. 6041). — P. 404—404. — doi:10.1126/science.333.6041.404-a. — PMID 21778381. [исправить]
  59. ↑ Sebastiani P., Solovieff N., Dewan A. T., Walsh K. M., Puca A., Hartley S. W., Melista E., Andersen S., Dworkis D. A., Wilk J. B., Myers R. H., Steinberg M. H., Montano M., Baldwin C. T., Hoh J., Perls T. T. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. (англ.) // PloS One. — 2012. — Vol. 7, no. 1. — P. e29848—29848. — doi:10.1371/journal.pone.0029848. — PMID 22279548. [исправить]
  60. ↑ Visscher P. M., Goddard M. E., Derks E. M., Wray N. R. Evidence-based psychiatric genetics, AKA the false dichotomy between common and rare variant hypotheses. (англ.) // Molecular Psychiatry. — 2012. — May (vol. 17, no. 5). — P. 474—485. — doi:10.1038/mp.2011.65. — PMID 21670730. [исправить]