Вокзал в Мюльхайм-ан-дер-Руре был открыт в 1862 году когда Бранденбургская железнодорожная компания (BME) запустила в эксплуатацию участок Виттен/Дортмунд-Оберхаузен/Дуйсбург. Вокзал носил наименование «Mülheim BME». Спустя 4 года Рейнская железнодорожная компания (RhE) проложила через Мюльхайм участок Мербуш-Дортмунд Южный, после чего вокзал получил название «Mülheim RhE». После национализации частных железнодорожных компаний и объединения их в единую сеть железных дорог Пруссии эти два участка были объединены, а вокзал в Мюльхайме впервые получил название «Mülheim (Ruhr)», но уже 11 августа1892 года вокзал вновь переименовывается, на этот раз он получает имя «Mülheim-Eppinghofen».
В 1905—1910 годах вокзал капитально перестраивается. Высокая башня со шпилем была разрушена в годы второй мировой войны и более не восстанавливалась. После электрификации в 1955 году вокзал в очередной раз получает новое имя — «Mülheim (Ruhr) Stadt». И только в 1974 году при вводе в эксплуатацию городской электрички региона Рейн-Рур вокзал получил своё современное название «Mülheim (Ruhr) Hauptbahnhof». В 1979 году была открыта подземная трамвайная станция «Mülheim (Ruhr) Hauptbahnhof». Данная станция используется как конечная маршрутами U-18, соединяющим город с Эссеном, маршрутом 901 соединяющим город с Дуйсбургом. Как промежуточная станция она используется внутригородским маршрутом 102. В 2010—2011 годах вокзал был модернизирован, при этом была выполнена реконструкция главного корпуса, построен новый пассажирский туннель и наново оформлена привокзальная площадь.
