Ксенотрансплантация

Ксенотрансплантация (др.-греч. ξένος «чужой» + трансплантация), или межвидовая трансплантация, — трансплантация органов, тканей и/или клеточных органоидов от организма одного биологического вида в организм или его часть другого биологического вида.

История

Концепция создания новых животных за счет соединения фрагментов и органов различных животных широко представлена в древней мифологии. Например, дух-хранитель из шумеро-аккадской мифологии шеду (ламассу) изображался в виде существа с телом быка или льва, с орлиными крыльями и человеческой головой. В греческой мифологии описывались химеры в виде огнедышащего чудовища с головой и шеей льва, туловищем козы и хвостом в виде змеи. В индуизме бог Ганеша (сын бога Шивы) получил голову слона после того, как бог Шива нечаянно разорвал его голову. Основоположник ксенотрансплантации Кит Реемтсма отмечал, что, возможно, одним из самых ранних примеров ксенотрансплантации была попытка Дедала и его сына Икара лететь через море с Крита на материковую Грецию с помощью крыльев птицы, прикрепленной к их оружию.

Первой, описанной в литературе попыткой ксенотрансплантации человеку, является будто бы имевший место факт пересадки кости собаки для закрытия дефекта черепа русского солдата, был описан голландским хирургом в Хобом Янсзуно Ван Меекереном[англ.] в 1682 году. Кость якобы приросла, но солдату пришлось удалить её, так как ему отказывали в церковных таинствах. Достоверность данного факта вызывает существенные сомнения. Ксенотрансфузия крови знает более достоверные попытки. Первую достоверную попытку перелить кровь овцы человеку предприняли одновременно Ричард Лоуэр в Англии и Жан-Батист Дени во Франции. Обе оказались безуспешными. Из-за неудовлетворительных результатов ксеногемотрансфузия была запрещена в течение многих лет.

В XIX веке совершались неоднократные попытки выполнения кожной ксенотрансплантации свободным лоскутом либо лоскутом на питающей ножке. Трансплантация на питающей ножке кожи овцы, например, требовала фиксации донора и реципиента одним лоскутом в течение нескольких дней. Совершались попытки использовать в качестве доноров кожи лягушек, овец, кроликов, собак, кошек, крыс, кур и голубей. Кожу трансплантировали с волосами, перьями, мехом. Кожная пластика оказывалась порой эффективной, так как ксенотрансплантат механически укрывал раневую поверхность без какого-либо приживления к ней.

В 1838 году была выполнена первая ксенотрансплантация роговицы от свиньи человеку Хара и Купером. Первая аллотрансплантация роговицы была выполнена только через 65 лет в 1905. Несколько лет спустя Сергей Воронов, российский эмигрант, работающий в Париже, разработал концепцию пересадки гормонпродуцирующих клеток. Основной интерес Воронова заключался в том, чтобы омолаживать пожилых людей. Он провел значительное количество пересадок яичек шимпанзе мужчинам. Воронов рассекал яичко донора и размещал фрагменты в яичке реципиента. Несмотря на сомнительный характер этой методики, вероятнее всего, из-за психологического эффекта мужчины отмечали улучшение потенции и омолаживающий эффект. Авантюрными воспринимаются труды одиозного Джона Бринкли, пересаживавшего мужчинам яички козлов для повышения их половой функции.

В 1960-х годах Кит Реемтсма[англ.] в Тулейнском университете в Луизиане предположил, что почки приматов могут быть использованы в лечении почечной недостаточности у людей. В то время хронический гемодиализ ещё не проводили, а трансплантацию почек людей не выполняли. Ксенотрансплантация почек являлась реальной альтернативой смерти. Кит Реемтсма выбрал шимпанзе в качестве источника органов из-за его тесной эволюционной связи с людьми. Он осуществил 13 двойных пересадок почки шимпанзе человеку. Большинство выполненных им трансплантаций закончилось неудачно в сроки от 4 до 8 недель в результате либо острого отторжения, либо инфекционных осложнений. Тем не менее, один из пациентов Реемтсма жил в течение 9 месяцев, вернулся к работе школьным учителем. Концепция использования приматов в качестве доноров почки была поддержана несколькими хирургами, в частности, отцом современной трансплантации Томасом Старзлом в Колорадо, который использовал обезьян в качестве доноров. Его результаты были похожи на таковые у Реемтсма, за исключением того, что Старзл не достиг сколько-нибудь долгосрочного выживания.

Джеймс Харди в 1964 году планировал выполнить первую трансплантацию сердца и предполагал использовать шимпанзе в качестве потенциальных доноров на случай, если посмертный донор окажется непригодным. В качестве реципиента расценивался крайне тяжелый пациент с распространенным атеросклерозом после ампутации конечностей. В связи с внезапной смертью донора Харди был вынужден выполнить пересадку сердца от шимпанзе. Сердце оказалось недостаточного размера для поддержания адекватной гемодинамики даже в течение нескольких часов. Шведская группа во главе с Карлом Гротом предприняла первую попытку трансплантации свиных островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом в 1993 году. Хотя свиной C-пептид был обнаружен в крови некоторых пациентов, указывая, что некоторые островки выжили, клинический результат оставался неудовлетворительным.

В 1984 году была проведена пересадка сердца бабуина новорожденной Фэй. Сердце бабуина было использовано из-за того, что не было времени, чтобы найти подходящее человеческое сердце. Предполагалось впоследствии заменить его на человеческое, однако через 21 день девочка умерла[1].

В октябре 2021 года в США (медицинский центр Langone Health при Нью-Йоркском университете) провели пересадку человеку почки, взятой у генетически модифицированной свиньи: на тот момент это была наиболее сложная операция такого рода в истории. Однако у пациента затем наступила смерть головного мозга[2][3].

В январе 2022 года в США (медицинский центр Университета Мэриленда) была проведена первая в мире экспериментальная операция, в ходе которой 57-летнему Дэвиду Беннету было пересажено генетически модифицированное сердце свиньи. Врачи сочли невозможным пересадку этому пациенту человеческого сердца[3]. Беннетт умер через два месяца в Медицинском центре Университета Мэриленда в Балтиморе, штат Мэриленд, 8 марта 2022 года в возрасте 57 лет[4][5]

В июле 2023 года хирурги из Института трансплантологии Лангоне при Нью-Йоркском университете провели трансплантацию генетически модифицированных почек свиньи (вместе с тимусом) пациенту с диагнозом смерть мозга, завещавшему своё тело науке. Почки были получены от животного с нокаутным геном для производства сахаров альфа-гал[англ.], которые участвуют в иммунном ответе млекопитающих. Чтобы гарантировать, что почечная функция поддерживается только почкой свиньи, команда удалила обе почки пациента. Команда сообщила, ксенотрансплантация почки прошла успешно, через 32 дня после пребывания в организме человека почка прижиласть и функционирует нормально, об этом свидетельствуют анализы креатинина и еженедельные биопсии. Команда планирует наблюдать за пациентом ещё месяц, ожидая одобрения совета по этике и его семьи[6][7][8]. В итоге свиная почка успешно проработала 2 месяца, эксперимент завершили в заранее назначенный день, тело вернули родным[9].

15 сентября 2023 года в медицинском центре Университета Мэриленда была проведена вторая в мировой истории экспериментальная операция по пересадке генетически модифицированного сердца свиньи человеку. Лоренс Фосетт, которому была произведена пересадка, прожил после неё почти шесть недель[10]. О его смерти сообщили 1 ноября[11].

16 марта 2024 года в бостонской больнице Massachusetts General живому человеку впервые пересадили свиную почку: 62-летний мужчина Рик Слейман, с давней почечной недостаточностью, организм которого отторг человеческую донорскую почку, получил почку генетически модифицированной свиньи, подготовленную кембриджской компанией eGenesys. В геном свиньи было внесено 69 изменений, направленных на предотвращение отторжения органа и заражения реципиента свиными вирусами. В частности, были удалены три свиных гена, участвующих в выработке сахаров, вызывающих у человека иммунный ответ, и добавлены семь человеческих генов, помогающих предотвратить отторжение. Остальные 59 изменений были направлены на обезвреживание вирусов, встроенных в геном свиньи (хотя при предыдущих пересадках их активация и не наблюдалась — ни у живых людей, ни у клинически мёртвых, ни у других приматов, но некоторые лабораторные эксперименты показывали возможность передачи этих вирусов в случае ослабленной иммунной системы). В публикации от 22 марта сообщается, что, по словам трансплантолога, пациент хорошо восстанавливается. Перед пересадкой человеку органы с такими же генными модификациями пересаживали макакам-крабоедам, и они жили с ними месяцами или годами (при том, что эти модификации были нацелены на обеспечение совместимости с людьми, а не макаками)[12][13]. Через две недели после операции пациент восстановился достаточно, чтобы выписаться из больницы домой, мужчина поблагодарил всех врачей и медсестер, которые заботились о нем и назвал выписку одним из самых счастливых моментов в жизни[14]. Пока неизвестно, приживется ли пересаженный орган в теле пациента. Слейман принимает несколько иммунодепрессантов, и за ним по-прежнему будут внимательно следить с помощью анализов крови и мочи три раза в неделю, а также ему нужно посещать врача дважды в неделю. Дэвид Классен, главный медицинский директор Объединенной сети по обмену органами[англ.], отметил, что подобные операции придется ещё повторить на множестве пациентов и провести множество клинических испытаний, прежде чем ксенотрансплантаты станут широко доступными. И хотя еще предстоит проделать большую работу, потенциал этого метода принесет пользу большому числу пациентов когда будет реализован, в одних только США более 550 000 человек страдают почечной недостаточностью, находятся на диализе и нуждаются в пересадке[15]. 12 мая 2024 года, через два месяца после пересадки Ричард «Рик» Слейман умер[16]. В Массачусетской больнице, где наблюдался Слейман, заявили, что нет никаких признаков, того что причиной смерти стала трансплантация почки животного[17].

В апреле 2024 года хирурги из нью-йоркской клиники NYU Langone Health[англ.] провели первую комбинированную операцию по трансплантации механического сердечного насоса и генетически отредактированной почки свиньи. Это вторая успешная ксенотрансплантация свиной почки человеку. Пациенткой была 54-летняя женщина с сердечной и почечной недостаточностью, и процедура представляет собой сочетание достижений, демонстрирующих возможности и надежды современной медицины[18][19].

Источники и объекты ксенотрансплантации

В соответствии с классификацией, предложенной R. Calne, по степени филогенетического родства и выраженности реакции отторжения выделяется два вида ксенотрансплантации[20]:

  • Конкордантная ксенотрансплантация — пересадка, которая выполняется между филогенетически близкими или родственными видами, например, такими как мышь и крыса, обезьяна и яванская макака, предположительно, приматы и человек. Реакция ксеноотторжения менее острая, развивается в течение нескольких суток.
  • Дискордантная ксенотрансплантация — выполнение пересадки между более далёкими видами (например, свинья и обезьяна, или свинья и человек). При дискордантной ксенотрансплантации развивается сверхострое отторжение продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов. Клинический опыт на людях при дискордантной ксенотрансплантации очень мал. В состоявшихся дискордантных ксенотрансплантациях человеку всякий раз, несмотря на попытки лечения, у реципиентов развивалось гуморальное отторжение, и функция органа сохранялась не более 34 часов.

Обычно идёт речь о ксенотрансплантации от наиболее дешёвой в получении и близкой по размеру к человеку иммунологически модифицированной свиньи[21][22][23] или от высших приматов, близких генетически, но сложных в содержании и разведении. Так, например, китайские ученые разрабатывают генетически модифицированных свиней, органы которых можно будет пересаживать человеку[24], и некоторых успехов уже добились, например, сердце генетически модифицированной свиньи, пересаженное бабуину, смогло проработать в его организме 195 дней[25]

Правовой статус ксенотрансплантации

В отдельных странах предлагается запретить подобные технологии. Например, в проекте закона «О донорстве органов человека и их трансплантации», опубликованном Минздравом России осенью 2014 года, запрещаются оба возможных варианта ксенотрансплантации: как пересадка органов животных человеку, так и пересадка органов человека животному[26]. По состоянию на октябрь 2009 года количество производимых в стране внутривидовых трансплантаций органов в сотни раз ниже потребности[27].

Реакция организма на ксенотрансплантацию

Ксенотрансплантация является крайне сложной и опасной операцией при нынешнем уровне развития трансплантологии. Ксенотрансплантат от генетически модифицированной свиньи в организме человека имеет высокий риск сверхострой реакции отторжения, сопровождающейся массивным гемолизом, агглютинацией эритроцитов и тромбоцитов и множественным тромбозом сосудов пересаженного ксенооргана. Реципиентам требуется постоянная и очень сильная иммуносупрессия организма.

Пути использования ксенотрансплантации в медицине

Механически функциональные трансплантаты

Тем не менее ксеногенные ткани, полученные из животных, служат источником материала для механически функциональных трансплантатов, таких как сердечные клапаны, сухожилия и хрящи. Чтобы предотвратить иммунное отторжение ксеногенного трансплантата, из него необходимо удалить антигены. Антигены клеток могут быть удалены путём химической обработки (например, растворами, содержащими додецилсульфат натрия (SDS) и Triton X-100) и обработки ультразвуком[28]. приводящей к удалению клеток. Однако процессы, используемые для удаления клеток и антигенов, часто повреждают внеклеточный матрикс (ECM) ткани, делая трансплантат непригодным для имплантации из-за плохих механических свойств[29][30]. Поэтому следует тщательно подбирать метод удаления антигенов, так чтобы по возможности сохранить архитектуру и механические свойства ткани.

Бесклеточные подложки и гидрогели

Достижения в области перепрограммирования соматических клеток пациентов в ИПСК и последующей дифференцировке их в необходимые стволовые клетки возродили интерес к органам и тканям, получаемым от животных, но уже для использования их в качестве бесклеточной децеллюляризованной ((освобожденной от клеток животного)) подложки для заселения клетками пациента[31][32][33][34][35][36]. Процесс заселения клеток пациента на подложку, хотя это и сложней, желательно проводить in vitro до трансплантации пациенту, а не in vivo, чтобы предотвратить риск тромбоза и кальцификации[37][38].

С 2018 года британские медики планируют использовать бесклеточную подложку, взятую у свиней, для пересадки детям старше двух месяцев с врожденными пороками развития, в первую очередь с тяжелыми случаями врожденной атрезии пищевода. Свиные подложки будут предварительно заселены стволовыми клетками младенца, которому запланирована пересадка. Сам процесс подготовки трансплантата путем выращивания на нем клеток реципиента будет занимать порядка двух месяцев. Предполагаемая стоимость такой операции составляет 125 тысяч долларов[39].

Генетически модифицированная свинья может быть использована для выращивания человеческих органов и тканей[22].

Ещё в начале 1970-х годов в лаборатории Л.В. Полежаева были предприняты довольно успешные попытки лечить обширные повреждения мышц путём индукции регенерации с помощью имплантации в зону повреждения некротизированной ткани[40]. Используя аналогичный подход, но заменив некротизированную ткань на очищенный от клеток фрагмент внеклеточного матрикса, полученного из мочевого пузыря свиньи, исследователям удалось активировать у пациентов процесс регенерации мышц и приостановить процесс образования рубцовой ткани[41].

Кристман с соавт. разработали метод активации процессов регенерации сердечной мышцы после инфаркта миокарда, основанный на инъекции в зону поражения гидрогеля, полученного из внеклеточного матрикса свиного миокарда. Такой гидрогель способствует процессам восстановления, создавая подложку для роста новой ткани[42][43]. Аналогичный подход был использован и для лечения повреждений вызванных ишемией при заболеваниях периферических артерий[44][45].

Животные, генетически модифицированные для преодоления отторжения

Одним из главных достижений в области генной инженерии тканей свиней является отключение синтеза альфа-1,3-галактозы. Этот углевод при ксенотрансплантации вызывает запуск мощной иммунной реакции человеческого организма, направленной на немедленное, в течение нескольких минут, уничтожение свиного трансплантата[46][47], поскольку люди и другие приматы, в отличие от прочих млекопитающих, свиней в том числе, не способны синтезировать этот углевод из-за генетической инактивации фермента альфа-1,3-галактозилтрансферазы вследствие двух эволюционно закрепленных мутаций[48]. Путём воспроизведения у свиней с помощью генной инженерии той же самой мутации, что произошла естественно в процессе эволюции у человека, удалось создать линию свиней, у которых фермент альфа-1,3-галактозилтрансфераза был нокаутирован (GTKO-свиней)[49]. Хотя такая модификация замедлила процесс отторжения, исключить его при использовании GTKO-свиней не удалось. Выяснилось, что есть ещё несколько вызывающих отторжение различий, в частности N-гликолилнейраминовая кислота (англ. N-glycolylneuraminic acid) и β1,4-N-ацетил-галактозаминилтрансфераза (англ. acetylgalactosaminyltransferase — B4GALNT2). Поэтому были получены линии свиней с двойным нокаутом, которые не способны к синтезу ни альфа-1,3-галактозы, ни N-гликолилнейраминовой кислоты[50], а также свиньи линии GGTA1/CMAH/β4GALNT2 KO с нокаутом сразу всех трех генов, при пересадке органов от которых человеку предположительно не будет выраженной реакции отторжения[51][52][53].

В 2022-23 годах были проведены трансплантации генетически модифицированного сердца свиньи безнадежно больным пациентам. Первый реципиент (зима 2022 года) прожил два месяца,[54][55][56][57] второй (осень 2023) примерно столько же.[58]

Некоторые надежды вселяют также эксперименты по изменению генома свиньи так, чтобы её клетки начали синтезировать на своей поверхности гликопротеин CD47 человека и, благодаря этому, уже не воспринимались иммунной системой человека как чужаки[59], и эксперименты по изменению генома мыши так, чтобы её клетки начали синтезировать на своей поверхности SIRPα человека и стали толерантными к трансплантатам человеческих клеток[60], что позволит выращивать органы человека как «запчасти» в организме животных и подобно методам переливания крови спасет миллионы жизней.

Перспективным подходом к лечению сахарного диабета 1-го типа у человека является трансплантация островковых клеток Лангерганса. Поскольку найти человека, способного стать донором таких трансплантатов, очень сложно, ученые предложили использовать для лечения инкапсулированные свиные островки. Однако этот метод существенно ограничен из-за того что мембрана капсулы не позволяет клеткам достаточно быстро реагировать на глюкозу секрецией инсулина, затрудняет обеспечение клеток островка кислородом и питательными веществами, что может привести к гипоксии и даже некрозу островков[61]. И здесь на помощь могут прийти мульти-трансгенные свиньи, островки которых нет надобности инкапсулировать, поскольку они не отторгаются иммунной системой человека[62][63][64]. В опытах на обезьянах с диабетом, которые получили свиные островки от трансгенных животных линии GTKO / hCD46 / hTFPI / CTLA4-Ig, инсулиновая независимость продержалась более 1 года[62]. Пересадки островковых клеток свиней в капсуле из полисахарида альгината человеку были, по сообщению производителя, разрешены в России в 2010 году после испытаний с 2007 года на 8 пациентах в Sklifosovsky Research Institute Moscow[65][66].

Австралийская фирма отметила успех клинических испытаний на пациентах, страдающим болезнью Паркинсона, препарата NTCELL, который представляет собой капсулу с альгинатным покрытием, содержащую кластеры клеток сосудистого сплетения, взятых у новорожденного поросёнка. После трансплантации NTCELL функционирует как биологическая фабрика, производящая ростовые факторы, способствующие устранению вызванной болезнью дегенерации нервов[67][68].

Попытка пересадить почки генмодифицированной свиньи человеку показала, что хотя не наблюдалось выраженного клеточного отторжения или отложения антител и белков комплемента, тем не менее все же выявлялось поражение мелких артерий и артериол, а главное эта пересадка не привела к восстановлению клиренса креатинина[69].

Универсальные, генетически модифицированные человеческие клетки для преодоления отторжения

Разработаны универсальные ИПСК, которые могут быть использованы не только любым человеком (пациентом), но даже пересажены животным без отторжения.[70] Чтобы сделать это, ученые использовали CRISPR для выключения основных генов комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и II, которые, как известно, генерируют белки, являющиеся мишенями для иммунной системы, и активации избыточной экспрессии гена CD47. В ходе испытаний на животных исследователи обнаружили, что эти новые, «универсальные» ИПСК человека могут быть трансплантированы мышам без какого-либо иммунного отторжения. Исследователи использовали новые ИПСК для создания клеток сердца человека, которые они трансплантировали в модели гуманизированных мышей. Мало того, что эти клетки не были отторгнуты, они ещё приняли участие в формировании эмбриональной сердечной мышцы[71].

Животные-модели систем человека

Для развития регенеративной биологии и медицины исследователям нужна удобная модель иммунной системы человека. Проводить опыты на людях опасно для их здоровья, а опыты на мышах не дают необходимой информации, так как иммунная система человека и мыши существенно отличаются. Выходом из этой ситуации стала разработка так называемой гуманизированной мыши с функциональной иммунной системой человека[72]. Чтобы сделать это, биологи взяли иммунодефицитных лабораторных мышей и трансплантировали им ткань человеческого тимуса, а также гемопоэтические стволовые клетки того же донора. Такие мыши позволяют исследовать причины по которым дифференцированные клетки получаемые из ИПСК человека, за редкими исключениями, все же отторгаются его же организмом[73]. С помощью этой мыши удалось доказать, что аллотрансплантаты, полученные из плюрипотентных стволовых клеток человека, в которых методами биоинженерии активирован синтез молекул CTLA4-Ig и PD-L1, создают локальную защиту от иммунитета, позволяющую им избежать отторжения[74]. Кроме того, для достижения оптимального приживления трансплантированных человеческих кроветворных стволовых клеток, иммунодефицитным мышкам дополнительно внедрили природную мутацию рецептора Kit. Это позволило обойти два основных препятствия для трансплантации стволовых клеток крови: отторжение иммунной системой реципиента и отсутствие в костном мозге реципиента (мыши) свободной ниши — пространства для стволовых клеток донора (человека). В этой новой модели стволовые клетки крови человека могут размножаться и дифференцироваться во все типы клеток крови. При этом, стволовые клетки могут быть сохранены в мышке в течение более длительного периода времени по сравнению с ранее существующими «гуманизированными» моделями мышей[75][76]. Трансплантаты костного мозга человека в этой, как и в других подобных мышиных моделях не способны к полноценной дифференцировке в эритроцитарные клетки крови человека поскольку в этих моделях по-прежнему не хватает сигнала для завершения эритропоэза как в организме человека. Аналогичные эксперименты вскоре можно будет воспроизвести на мутантных поросятах, таких как, например, модифицированные по двум аллелям свиньи — RAG2-мутанты, у которых либо нет тимуса, либо он не развит[77], что позволяет использовать их в качестве моделей людей пациентов с аналогичным иммунодефицитом и для тестирования безопасности и регенеративной способности трансплантатов, полученных из плюрипотентных клеток.

Выращивание человеческих органов и тканей в организме животных

В Японии в лаборатории профессора Накаучи сумели вырастить, путём инъекции стволовых клеток в бластоцисту, панкреатическую железу крысы и чужеродные почки в организме мыши[78][79], а теперь пытаются выращивать человеческие органы в организме свиней[80][81][82]. Для этого в зародыше свиньи выключается ген, ответственный за развитие определённого органа и подсаживают ИПСК человека[83]. Хотя ИПСК человека генетически чужие, они не отторгаются эмбрионом свиньи, так как его иммунная система ещё не развита. Предполагается, что человеческие клетки подчиняясь химическим сигналам исходящим от свиного эмбриона будут развиваться и заполнят опустевшую нишу, образуя вместо отсутствующих свиных клеток соответствующие ткани и органы эмбриона. Чтобы преодолеть плохую интеграцию человеческих клеток в ткани поросенка можно повысить их жизнеспособность путем сверхэкспрессии двух генов (MYCN (N-Myc) и BCL2), способствующих выживанию в ксеноокружении. Это позволило получить эмбриональные структуры химерных почек человека и свиньи внутри эмбрионов свиней.[84] При развитии такой эмбрион, по идее, превратится в обычную свинью, за исключением того, что один из органов её в генетическом отношении будет органом человека от которого получены ИПСК[85][86][87] или же, так называемые, регион-специфические плюрипотентные стволовые клетки («region-selective pluripotent stem cells» — rsPSCs)[88][89] . А это, возможно, снимет проблему отторжения пересаживаемых органов, с которой сталкивается сейчас трансплантология[90][91]. Сотни тысяч людей во всем мире, ожидающих новой почки, печени, сердца или легких для пересадки, могут стать получателями новеньких органов, которым не угрожает реакция отторжения, потому что они будут выращены из их собственных клеток.

Чтобы сделать организм свиньи пригодным для выращивания человеческих органов в нём, с помощью технологии генного редактирования CRISPR/Cas9, инактивировали 62 эндогенных ретровируса, встроенных в геном свиньи и представляющих потенциальную опасность инфицирования человека. Кроме того было изменено более 20 генов, кодирующих белки, которые сидят на поверхности клеток свиньи, и способны вызвать иммунную реакцию у человека или спровоцировать свертывание крови с образованием тромбов[92]. Такие животные могут быть использованы для выращивания органов из клеток пациента. Уже в скором времени в них можно будет выращивать для лечения диабета панкреатическую железу из клеток кожи пациента, перепрограммированных в клетки, продуцирующие инсулин[93].

Для освоения методики выращивания человеческих органов в организме свиньи или козы надо преодолеть ряд проблем. В частности, возможность «засорения» такого человеческого органа другими типами свиных клеток, такими как, например, клетки кровеносных сосудов, поскольку иммунное отторжение обычно вызывается именно из-за слизистой оболочки кровеносных сосудов в ксеногенных органах, состоящей из эндотелиальных клеток животного. Чтобы преодолеть это препятствие исследователи создали животных с человеческим эндотелием. Для этого они сконструировали методом генной инженерии эмбрионы свиней с дефицитом гена ETV2, главного регулятора гематоэндотелиальной дифференцировки[94] и затем «спасли» нежизнеспособные из-за этой мутации бластоцисты свиней дополнив их ИПСК человека[95][96]. Такую дополненную бластоцисту затем помещают в суррогатную свинью. В будущем жизнеспособные поросята с кровеносными сосудами, которые будут точно соответствовать пациенту, от которого ИПСК, обеспечат успешную трансплантацию и способность жить без потребности в иммуносупрессии или лекарствах против отторжения.

Важно, однако, отметить выраженную несовместимость стволовых клеток человека с клетками свиньи. Анализ их приживления в бластоцистах свиньи показал, что только одна человеческая клетка на 100000 свиных обнаруживается в эмбрионе свиньи при попытке получить межвидовую химеру.[97] Низкий уровень интеграции и выживания донорских человеческих или обезьяньих клеток в эмбрионах свиней-хозяев может быть обусловлен видоспецифическими различиями в белках клеточной поверхности, препятствующими взаимному узнаванию и клеточной адгезии, а также динамики развития клеток.[98][99]

Кроме того, даже в случае успешного создания такой химеры не исключено, что поверхность клеток человека может быть таким образом модифицирована внеклеточными ферментами эмбриона свиньи, что выращенный орган тем не менее станет чуждым человеческому организму и будет им отторгнут или гораздо быстрее состарится. К примеру, скорость развития плюрипотентных стволовых клеток человека значительно ускорена в условиях их культивирования с клетками мыши.[100]

Выращивание человеческой крови в организме животных

Острая нехватка донорской крови побуждает исследователей искать альтернативную замену. В будущем одним из источников человеческой донорской крови может стать кровь человека, выращенная в организме животного[101]. Опыты по выращиванию человеческой крови в организме гуманизированных мышей линии NSGW41 показали, что эритро-мегакариоцитарные клетки человека хорошо приживаются в организме этих мышей; факторы роста, ответственные за пути дифференциации человеческих клеток, совместимы между видами и позволяют достичь in vivo полного созревания тромбоцитов человека, а также получить содержащие ядро клетки-предшественники человеческих эритроцитов. Однако в крови животного эти клетки не накапливались, поскольку их уничтожали макрофаги[102]. Неудачными следует признать и попытки созревания и выращивания гемопоэтических клеток из ИПСК человека в эмбрионах овцы — лишь одна клетка человека была найдена на клеток костного мозга плода овцы (что составляет всего 0,0011 %) после 3 месяцев выращивания in vivo.[103]

Ксенотрансплантация опухолей человека в организм животных

Для разработки методов лечения онкологических заболеваний, изучения путей развития метастазов и механизмов генетической эволюции опухоли широко используется метод PDX (англ. patient-derived xenograft) моделей (иногда называемый также методом PDTX). Этот способ заключается в непосредственном переносе путём трансплантации первичных опухолей от пациента в организм иммунодефицитных мышей, что позволяет воспроизвести особенности злокачественных опухолей человека на животных-моделях[104][105][106][107][108][109].

Гуморальная терапия клетками животных эмбрионов

Черная горная овца может быть использована для терапии «свежими стволовыми клетками» (англ. fresh cell therapy)

Разновидностью ксенотрансплантации надо, очевидно, считать метод, так называемой, терапии «свежими» стволовыми клетками (англ. fresh cell therapy). Этот метод, предложенный ещё в 1931 году Полом Нихансом (Paul Niehans) — австрийским врачом, который считается отцом клеточной терапии, заключается в использовании клеток животных (извлекаемых из эмбриона или плода овцы), которые вводят в организм пациента с целью достижения эффекта ревитализации[110][111]. Разумеется клетки животных не способны встроиться в организм пациента, однако они снабжают его гуморальными факторами, способствующими оздоровлению и активируют его иммунную систему[112]. Эта терапия связана с определённым риском заразиться от животных некоторыми инфекционными заболеваниями. Так, например, группа пациентов США и Канады, проходивших ежегодные сеансы такой терапии в Германии, заразилась лихорадкой Q[113].

Гуморальная терапия инкапсулированными клетками животных

Уникальная способность хемокина SDF-1 (называемого также CXCL12) способствовать выживанию клеток, а также отталкивать эффекторные Т-клетки и привлекать регуляторные Т-клетки может быть использована для защиты трансплантированных гормон-продуцирующих (эндокринных) клеток ксеногенного происхождения. Для этого эти скопления клеток покрывают защитной оболочкой, состоящей из геля, содержащего CXCL12. Так, например, островки Лангерганса, взятые у поросёнка и покрытые гелем с CXCL12, успешно функционировали и не были отторгнуты в организме мыши[114]. Аналогичная технология была использована для лечения болезни Паркинсона инкапсулированными клетками поросёнка, продуцирующими спинномозговую жидкость, которая питает и очищает мозг от токсичных продуктов метаболизма[115], а также взятыми у свиней клетками сосудистого сплетения — мозговой структуры, которая продуцирует коктейль из множества факторов роста и сигнальных молекул, необходимых для поддержания здоровья нервных клеток[116].

Технологии инкапсуляции, а также ограничения этих подходов, подробно описаны в обзорах[117][118]. В качестве материала для инкапсуляции обычно используют модифицированный альгинат[119][120].

Межвидовый перенос ядер соматических клеток (iSCNT)

Ещё одной разновидностью ксенотрансплантации является межвидовый перенос ядер соматических клеток (iSCNT) одного биологического вида в яйцеклетки другого вида. Так, например, Гупта с соавторами[121] исследовали возможность получения клонированных эмбрионов путём межвидового переноса ядер из соматических клеток крупного рогатого скота, мышей и курицы в энуклеированные ооциты свиней. Им удалось поддержать развитие таких эмбрионов в пробирке до стадии бластоцисты. В другой работе ооциты овцы были использованы для перепрограммирования ядер соматических клеток взрослого человека обратно до эмбриональной стадии[122]. Такая технология теоретически может быть использована для восполнения дефицита человеческих ооцитов при получении индуцированных стволовых клеток методом SCNT для регенеративной медицины[123]. Методом iSCNT удалось возродить исчезнувший с 1983 года вид лягушки[124]. Для этого её генетический материал перенесли в яйцеклетки другого вида живых лягушек.

Линии первичных зародышевых клеток (XPSC)

Воздействуя на клетки с помощью фактора роста фибробластов (FGF), трансформирующего фактора роста β (TGF-β) и через сигнальный путь Wnt ученым удалось получить из клеток мыши, лошади и человека особые линии первичные зародышевых клеток, названные XPSC. Особенностью клеток XPSC является способность участвовать в образовании внутривидовых химер (организмов, содержащих смесь клеток разных особей одного вида) и межвидовых химер (организмов, которые содержат смесь клеток разных видов), а также и способность дифференцироваться в культуре в первичные зародышевые клетки, которые, как известно, являются предшественниками сперматозоидов и яйцеклеток.[125]

Трансплантация тканей в «гестационном окне»

Иммунная система на определённой стадии развития эмбриона «обучается» своему набору тканей, которые в дальнейшем не отторгаются. Например, химера может быть получена смешением клеток на ранней стадии развития эмбриона и, напротив, собственные ткани организма могут быть отторгнуты, если иммунная система встретилась с ними впервые (пример тому, симпатическая офтальмия (слепота) при травме глаза и нарушении гематоофтальмического барьера). В обратную сторону это тоже до некоторой степени работает: период, когда эмбриональная ткань уже готова к формированию органа (не злокачественной опухоли), но ещё не продуцирует антигенов, способных вызвать реакцию отторжения, называется гестационным окном.[126][127]

См. также

Примечания

  1. ↑ What Happened When a Baby Girl Got a Heart Transplant From a Baboon. TIME (26 октября 2015). Дата обращения: 1 ноября 2016. Архивировано 19 августа 2016 года.
  2. ↑ Американские хирурги впервые успешно пересадили человеку почку свиньи. Дата обращения: 11 января 2022. Архивировано 11 января 2022 года.
  3. ↑ 1 2 Человек с сердцем свиньи. Пациенту в США впервые в мире пересадили сердце животного. Дата обращения: 11 января 2022. Архивировано 20 января 2022 года.
  4. ↑ "Man given genetically modified pig heart dies". BBC News. 2022-03-09. Архивировано 9 марта 2022. Дата обращения: 13 июля 2022.
  5. ↑ Rabin, Roni Caryn (2022-03-09). "Patient in Groundbreaking Heart Transplant Dies". The New York Times. Архивировано 10 марта 2022. Дата обращения: 13 июля 2022.
  6. ↑ Pig Kidney Xenotransplant to Human Recipients Shows Encouraging Results - Renal and Urology News. Дата обращения: 19 августа 2023. Архивировано 19 августа 2023 года.
  7. ↑ Krishna, N.; Krishna, S.; Krishna, R. (November 2017). "P112 Correlation between clinical findings and laboratory tests for alpha gal sensitivity". Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 119 (5): S37. doi:10.1016/j.anai.2017.08.136. ISSN 1081-1206.
  8. ↑ Пересаженные человеку почки свиньи прижились и впервые нормально функционируют. BBC (17 августа 2023). Архивировано 18 августа 2023 года.
  9. ↑ Свиная почка проработала рекордные 2 месяца в теле умершего человека. Дата обращения: 16 сентября 2023. Архивировано 10 октября 2023 года.
  10. ↑ Rabin, Roni Caryn (2023-10-31). "Second Maryland Man to Receive an Altered Pig's Heart Has Died". The New York Times (англ.). 0362-4331. Архивировано 31 октября 2023. Дата обращения: 1 ноября 2023.
  11. ↑ Пескова, Валентина В США ушел из жизни пациент Лоренс Фосетт, которому пересадили сердце свиньи. Известия (1 ноября 2023). Дата обращения: 1 ноября 2023. Архивировано 1 ноября 2023 года.
  12. ↑ First pig kidney transplant in a person: what it means for the future. Nature (22 марта 2024). Дата обращения: 24 марта 2024. Архивировано 24 марта 2024 года. doi:10.1038/d41586-024-00879-y
  13. ↑ Мужчина в США согласился на трансплантацию почки свиньи. Он чувствует себя лучше и надеется, что она приживется. BBC (21 марта 2024). Архивировано 22 марта 2024 года.
  14. ↑ Recipient of world's first pig kidney transplant discharged from Boston hospital - CBS Boston. Дата обращения: 4 апреля 2024. Архивировано 4 апреля 2024 года.
  15. ↑ Источник. Дата обращения: 4 апреля 2024. Архивировано 4 апреля 2024 года.
  16. ↑ В США умер первый пациент, перенесший ксенотрансплантацию почки свиньи - Ведомости. Дата обращения: 12 мая 2024. Архивировано 12 мая 2024 года.
  17. ↑ Источник. Дата обращения: 12 мая 2024. Архивировано 12 мая 2024 года.
  18. ↑ First-Ever Combined Heart Pump and Pig Kidney Transplant Gives New Hope to Patient with Terminal Illness. Дата обращения: 3 мая 2024. Архивировано 3 мая 2024 года.
  19. ↑ First-Ever Combined Heart Pump & Gene-Edited Pig Kidney Transplant Gives New Hope to Patient with Terminal Illness | NYU Langone News. Дата обращения: 3 мая 2024. Архивировано 3 мая 2024 года.
  20. ↑ Гуляев, В. А. Ксенотрансплантация : история, проблемы и перспективы развития : [арх. 28 марта 2019] / В. А. Гуляев, М. Ш. Хубутия, М. С. Новрузбеков … [и др.] // Трансплантология. — 2019. — Т. 11, № 1. — С. 37–54. — doi:10.23873/2074-0506-2019-11-1-37-54.
  21. ↑ Почему в качестве доноров органов используют свиней Архивная копия от 30 ноября 2012 на Wayback Machine: по материалам В. Шумаков, А. Тоневицкий. Ксенотрансплантация: научные и этические проблемы. Журнал «Человек», 1999 г., № 6.
  22. ↑ 1 2 Cooper D. K., Hara H., Ezzelarab M., Bottino R., Trucco M., Phelps C., Ayares D., Dai Y. The potential of genetically-engineered pigs in providing an alternative source of organs and cells for transplantation. (англ.) // Journal of biomedical research. — 2013. — Vol. 27, no. 4. — P. 249—253. — doi:10.7555/JBR.27.20130063. — PMID 23885264. [исправить]
  23. ↑ Hu Q., Liu Z., Zhu H. Pig islets for islet xenotransplantation: current status and future perspectives. (англ.) // Chinese medical journal. — 2014. — Vol. 127, no. 2. — P. 370—377. — PMID 24438631. [исправить]
  24. ↑ Transplants of Genetically Modified Pig Organs for Humans Could Happen Within Two Years Архивная копия от 1 сентября 2017 на Wayback Machine. Futurism.com
  25. ↑ Ruth Williams (2018).Pig Hearts Provide Long-Term Cardiac Function in Baboons Архивная копия от 18 июля 2020 на Wayback Machine. The Scientist. News & Opinion. Dec 5.
  26. ↑ Проект федерального закона «О донорстве органов человека и их трансплантации» : [арх. 18 января 2017]. — 2014. — Ст. 12 : Запрет ксенотрансплантации (18 октября).: «В Российской Федерации ксенотрансплантация … запрещается»
  27. ↑ Трансплантация органов и тканей. Справка. РИА Новости (1 октября 2009). Дата обращения: 1 августа 2019. Архивировано 18 января 2017 года.
  28. ↑ Azhim, A., Shafiq, M., Morimoto, Y., Furukawa, K. S., & Ushida, T. Measurement of solution parameters on sonication decellularization treatment Архивная копия от 4 марта 2016 на Wayback Machine
  29. ↑ Cissell D. D., Hu J. C., Griffiths L. G., Athanasiou K. A. Antigen removal for the production of biomechanically functional, xenogeneic tissue grafts. (англ.) // Journal of biomechanics. — 2014. — Vol. 47, no. 9. — P. 1987—1996. — doi:10.1016/j.jbiomech.2013.10.041. — PMID 24268315. [исправить]
  30. ↑ Faulk D. M., Carruthers C. A., Warner H. J., Kramer C. R., Reing J. E., Zhang L., D'Amore A., Badylak S. F. The effect of detergents on the basement membrane complex of a biologic scaffold material. (англ.) // Acta biomaterialia. — 2014. — Vol. 10, no. 1. — P. 183—193. — doi:10.1016/j.actbio.2013.09.006. — PMID 24055455. [исправить]
  31. ↑ Paving the way to future organ factories. Дата обращения: 25 апреля 2021. Архивировано 25 апреля 2021 года.
  32. ↑ Ghiringhelli, M., Abboud, Y., Chorna, S. V., Huber, I., Arbel, G., Gepstein, A., … & Gepstein, L. (2021). Using Decellularization/Recellularization Processes to Prepare Liver and Cardiac Engineered Tissues. Methods in Molecular Biology (Clifton, NJ), 2273, 111—129. PMID 33604848 doi:10.1007/978-1-0716-1246-0_7
  33. ↑ Badylak S. F. Decellularized allogeneic and xenogeneic tissue as a bioscaffold for regenerative medicine: factors that influence the host response. (англ.) // Annals of biomedical engineering. — 2014. — Vol. 42, no. 7. — P. 1517—1527. — doi:10.1007/s10439-013-0963-7. — PMID 24402648. [исправить]
  34. ↑ Mirmalek-Sani S. H., Sullivan D. C., Zimmerman C., Shupe T. D., Petersen B. E. Immunogenicity of decellularized porcine liver for bioengineered hepatic tissue. (англ.) // The American journal of pathology. — 2013. — Vol. 183, no. 2. — P. 558—565. — doi:10.1016/j.ajpath.2013.05.002. — PMID 23747949. [исправить]
  35. ↑ Gilpin S. E., Guyette J. P., Gonzalez G., Ren X., Asara J. M., Mathisen D. J., Vacanti J. P., Ott H. C. Perfusion decellularization of human and porcine lungs: bringing the matrix to clinical scale. (англ.) // The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation. — 2014. — Vol. 33, no. 3. — P. 298—308. — doi:10.1016/j.healun.2013.10.030. — PMID 24365767. [исправить]
  36. ↑ Song J. J., Guyette J. P., Gilpin S. E., Gonzalez G., Vacanti J. P., Ott H. C. Regeneration and experimental orthotopic transplantation of a bioengineered kidney. (англ.) // Nature medicine. — 2013. — Vol. 19, no. 5. — P. 646—651. — doi:10.1038/nm.3154. — PMID 23584091. [исправить]
  37. ↑ Moroni F., Mirabella T. Decellularized matrices for cardiovascular tissue engineering. (англ.) // American journal of stem cells. — 2014. — Vol. 3, no. 1. — P. 1—20. — PMID 24660110. [исправить]
  38. ↑ Sassi, L., Ajayi, O., Campinoti, S., Natarajan, D., McQuitty, C., Siena, R. R., … & Urbani, L. (2021). A Perfusion Bioreactor for Longitudinal Monitoring of Bioengineered Liver Constructs. Nanomaterials, 11(2), 275. PMID 33494337 PMC 7912543 doi:10.3390/nano11020275
  39. ↑ Британские медики будут пересаживать органы свиней младенцам. KM.RU Новости - новости дня, новости России, последние новости и комментарии. Дата обращения: 30 мая 2017. Архивировано 22 мая 2017 года.
  40. ↑ Полежаев Л.В (1973). Регенерация путём индукции. В кн.: «Регуляторные механизмы регенерации» под ред. Студитского А. и Лиознера Л. Стр. 15- 28, изд-во Медицина
  41. ↑ Sicari B. M., Rubin J. P., Dearth C. L., Wolf M. T., Ambrosio F., Boninger M., Turner N. J., Weber D. J., Simpson T. W., Wyse A., Brown E. H., Dziki J. L., Fisher L. E., Brown S., Badylak S. F. An acellular biologic scaffold promotes skeletal muscle formation in mice and humans with volumetric muscle loss. (англ.) // Science translational medicine. — 2014. — Vol. 6, no. 234. — P. 234—258. — doi:10.1126/scitranslmed.3008085. — PMID 24786326. [исправить]
  42. ↑ Seif-Naraghi S. B., Singelyn J. M., Salvatore M. A., Osborn K. G., Wang J. J., Sampat U., Kwan O. L., Strachan G. M., Wong J., Schup-Magoffin P. J., Braden R. L., Bartels K., DeQuach J. A., Preul M., Kinsey A. M., DeMaria A. N., Dib N., Christman K. L. Safety and efficacy of an injectable extracellular matrix hydrogel for treating myocardial infarction. (англ.) // Science translational medicine. — 2013. — Vol. 5, no. 173. — P. 173—125. — doi:10.1126/scitranslmed.3005503. — PMID 23427245. [исправить]
  43. ↑ Johnson T. D., Dequach J. A., Gaetani R., Ungerleider J., Elhag D., Nigam V., Behfar A., Christman K. L. Human versus porcine tissue sourcing for an injectable myocardial matrix hydrogel. (англ.) // Biomaterials science. — 2014. — Vol. 2014. — P. 60283. — doi:10.1039/C3BM60283D. — PMID 24634775. [исправить]
  44. ↑ New therapy could treat poor blood circulation caused by peripheral artery disease. Дата обращения: 9 марта 2016. Архивировано 9 марта 2016 года.
  45. ↑ Wassenaar J. W., Gaetani R., Garcia J. J., Braden R. L., Luo C. G., Huang D., DeMaria A. N., Omens J. H., Christman K. L. Evidence for Mechanisms Underlying the Functional Benefits of a Myocardial Matrix Hydrogel for Post-MI Treatment. (англ.) // Journal of the American College of Cardiology. — 2016. — Vol. 67, no. 9. — P. 1074—1086. — doi:10.1016/j.jacc.2015.12.035. — PMID 26940929. [исправить]
  46. ↑ Kobayashi T., Cooper D. K. Anti-Gal, alpha-Gal epitopes, and xenotransplantation. (англ.) // Sub-cellular biochemistry. — 1999. — Vol. 32. — P. 229—257. — PMID 10391998. [исправить]
  47. ↑ Cooper D. K., Ekser B., Tector A. J. Immunobiological barriers to xenotransplantation. (англ.) // International journal of surgery (London, England). — 2015. — Vol. 23, no. Pt B. — P. 211—216. — doi:10.1016/j.ijsu.2015.06.068. — PMID 26159291. [исправить]
  48. ↑ Koike C., Fung J. J., Geller D. A., Kannagi R., Libert T., Luppi P., Nakashima I., Profozich J., Rudert W., Sharma S. B., Starzl T. E., Trucco M. Molecular basis of evolutionary loss of the alpha 1,3-galactosyltransferase gene in higher primates. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol. 277, no. 12. — P. 10114—10120. — doi:10.1074/jbc.M110527200. — PMID 11773054. [исправить]
  49. ↑ Phelps C. J., Koike C., Vaught T. D., Boone J., Wells K. D., Chen S. H., Ball S., Specht S. M., Polejaeva I. A., Monahan J. A., Jobst P. M., Sharma S. B., Lamborn A. E., Garst A. S., Moore M., Demetris A. J., Rudert W. A., Bottino R., Bertera S., Trucco M., Starzl T. E., Dai Y., Ayares D. L. Production of alpha 1,3-galactosyltransferase-deficient pigs. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2003. — Vol. 299, no. 5605. — P. 411—414. — doi:10.1126/science.1078942. — PMID 12493821. [исправить]
  50. ↑ Lutz A. J., Li P., Estrada J. L., Sidner R. A., Chihara R. K., Downey S. M., Burlak C., Wang Z. Y., Reyes L. M., Ivary B., Yin F., Blankenship R. L., Paris L. L., Tector A. J. Double knockout pigs deficient in N-glycolylneuraminic acid and galactose α-1,3-galactose reduce the humoral barrier to xenotransplantation. (англ.) // Xenotransplantation. — 2013. — Vol. 20, no. 1. — P. 27—35. — doi:10.1111/xen.12019. — PMID 23384142. [исправить]
  51. ↑ Estrada J. L., Martens G., Li P., Adams A., Newell K. A., Ford M. L., Butler J. R., Sidner R., Tector M., Tector J. Evaluation of human and non-human primate antibody binding to pig cells lacking GGTA1/CMAH/β4GalNT2 genes. (англ.) // Xenotransplantation. — 2015. — Vol. 22, no. 3. — P. 194—202. — doi:10.1111/xen.12161. — PMID 25728481. [исправить]
  52. ↑ Burlak C., Paris L. L., Lutz A. J., Sidner R. A., Estrada J., Li P., Tector M., Tector A. J. Reduced binding of human antibodies to cells from GGTA1/CMAH KO pigs. (англ.) // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. — 2014. — Vol. 14, no. 8. — P. 1895—1900. — doi:10.1111/ajt.12744. — PMID 24909344. [исправить]
  53. ↑ Cooper D. K., Ekser B., Ramsoondar J., Phelps C., Ayares D. The role of genetically engineered pigs in xenotransplantation research. (англ.) // The Journal of pathology. — 2016. — Vol. 238, no. 2. — P. 288—299. — doi:10.1002/path.4635. — PMID 26365762. [исправить]
  54. ↑ In 1st, US surgeons transplant pig heart into human patient. Дата обращения: 23 сентября 2023. Архивировано 15 июля 2023 года.
  55. ↑ Pig heart recipient continues to recover from transplant. Дата обращения: 23 сентября 2023. Архивировано 20 октября 2023 года.
  56. ↑ Moazami, N., Stern, J. M., Khalil, K., Kim, J. I., Narula, N., Mangiola, M., … & Montgomery, R. A. (2023). Pig-to-human heart xenotransplantation in two recently deceased human recipients. Nature medicine, 1-9. PMID 37488288 doi:10.1038/s41591-023-02471-9
  57. ↑ Wolf, E., Reichart, B., Moretti, A., & Laugwitz, K. L. (2023). Designer pigs for xenogeneic heart transplantation and beyond. Disease models & mechanisms, 16(5), dmm050177. PMID 37249503 PMC 10245136 doi:10.1242/dmm.050177
  58. ↑ РБК: Пациент прожил два месяца со свиным сердцем. Как такое вообще возможно. Что такое ксенотрансплантация, о которой врачи задумались еще в древности. Дата обращения: 20 декабря 2023. Архивировано 20 декабря 2023 года.
  59. ↑ Ide K., Wang H., Tahara H., Liu J., Wang X., Asahara T., Sykes M., Yang Y. G., Ohdan H. Role for CD47-SIRPalpha signaling in xenograft rejection by macrophages. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2007. — Vol. 104, no. 12. — P. 5062—5066. — doi:10.1073/pnas.0609661104. — PMID 17360380. [исправить]
  60. ↑ Yamauchi T., Takenaka K., Urata S., Shima T., Kikushige Y., Tokuyama T., Iwamoto C., Nishihara M., Iwasaki H., Miyamoto T., Honma N., Nakao M., Matozaki T., Akashi K. Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment. (англ.) // Blood. — 2013. — Vol. 121, no. 8. — P. 1316—1325. — doi:10.1182/blood-2012-06-440354. — PMID 23293079. [исправить]
  61. ↑ Zhu H. T., Lu L., Liu X. Y., Yu L., Lyu Y., Wang B. Treatment of diabetes with encapsulated pig islets: an update on current developments. (англ.) // Journal of Zhejiang University. Science. B. — 2015. — Vol. 16, no. 5. — P. 329—343. — doi:10.1631/jzus.B1400310. — PMID 25990050. [исправить]
  62. ↑ 1 2 Bottino R., Wijkstrom M., van der Windt D. J., Hara H., Ezzelarab M., Murase N., Bertera S., He J., Phelps C., Ayares D., Cooper D. K., Trucco M. Pig-to-monkey islet xenotransplantation using multi-transgenic pigs. (англ.) // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. — 2014. — Vol. 14, no. 10. — P. 2275—2287. — doi:10.1111/ajt.12868. — PMID 25220221. [исправить]
  63. ↑ Bottino R., Trucco M. Use of genetically-engineered pig donors in islet transplantation. (англ.) // World journal of transplantation. — 2015. — Vol. 5, no. 4. — P. 243—250. — doi:10.5500/wjt.v5.i4.243. — PMID 26722651. [исправить]
  64. ↑ Wong A. L., Hwa A., Hellman D., Greenstein J. L. Surrogate insulin-producing cells. (англ.) // F1000 medicine reports. — 2012. — Vol. 4. — P. 15. — doi:10.3410/M4-15. — PMID 22891077. [исправить]
  65. ↑ "Россия первой в мире разрешила пересаживать людям клетки свиней". 2010-12-16. Архивировано 18 января 2017. Дата обращения: 16 января 2017.
  66. ↑ LCT’s DIABECELL® Registered for Sale and Use in Russia.
  67. ↑ Cell therapy for neurodegenerative diseases. Дата обращения: 1 сентября 2017. Архивировано 1 сентября 2017 года.
  68. ↑ Pig brain cells implanted into brains of people with Parkinson’s Архивная копия от 12 июня 2017 на Wayback Machine. New Scientist magazine on 17 June 2017
  69. ↑ Scientists transplant two gene-edited pig kidneys into human recipient Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine. University of Alabama at Birmingham. (2022)
  70. ↑ Simpson A., Hewitt A.W., Fairfax K.A. (2023). Universal cell donor lines: A review of the current research. Stem Cell Reports doi:10.1016/j.stemcr.2023.09.010
  71. ↑ Landmark research creates «universal» stem cells using CRISPR gene editing Архивная копия от 20 февраля 2019 на Wayback Machine. New Atlas 19.02/2019
  72. ↑ Flahou, C., Morishima, T., Takizawa, H., & Sugimoto, N. (2021). Fit-For-All iPSC-Derived Cell Therapies and Their Evaluation in Humanized Mice With NK Cell Immunity. Frontiers in Immunology, 12, 1071. PMID 33897711 PMC 8059435 doi:10.3389/fimmu.2021.662360
  73. ↑ Zhao T., Zhang Z. N., Westenskow P. D., Todorova D., Hu Z., Lin T., Rong Z., Kim J., He J., Wang M., Clegg D. O., Yang Y. G., Zhang K., Friedlander M., Xu Y. Humanized Mice Reveal Differential Immunogenicity of Cells Derived from Autologous Induced Pluripotent Stem Cells. (англ.) // Cell stem cell. — 2015. — Vol. 17, no. 3. — P. 353—359. — doi:10.1016/j.stem.2015.07.021. — PMID 26299572. [исправить]
  74. ↑ Rong Z., Wang M., Hu Z., Stradner M., Zhu S., Kong H., Yi H., Goldrath A., Yang Y. G., Xu Y., Fu X. An effective approach to prevent immune rejection of human ESC-derived allografts. (англ.) // Cell stem cell. — 2014. — Vol. 14, no. 1. — P. 121—130. — doi:10.1016/j.stem.2013.11.014. — PMID 24388175. [исправить]
  75. ↑ Cosgun K. N., Rahmig S., Mende N., Reinke S., Hauber I., Schäfer C., Petzold A., Weisbach H., Heidkamp G., Purbojo A., Cesnjevar R., Platz A., Bornhäuser M., Schmitz M., Dudziak D., Hauber J., Kirberg J., Waskow C. Kit regulates HSC engraftment across the human-mouse species barrier. (англ.) // Cell stem cell. — 2014. — Vol. 15, no. 2. — P. 227—238. — doi:10.1016/j.stem.2014.06.001. — PMID 25017720. [исправить]
  76. ↑ McIntosh B. E., Brown M. E., Duffin B. M., Maufort J. P., Vereide D. T., Slukvin I. I., Thomson J. A. Nonirradiated NOD,B6.SCID Il2rγ-/- Kit(W41/W41) (NBSGW) mice support multilineage engraftment of human hematopoietic cells. (англ.) // Stem cell reports. — 2015. — Vol. 4, no. 2. — P. 171—180. — doi:10.1016/j.stemcr.2014.12.005. — PMID 25601207. [исправить]
  77. ↑ Lee K., Kwon D. N., Ezashi T., Choi Y. J., Park C., Ericsson A. C., Brown A. N., Samuel M. S., Park K. W., Walters E. M., Kim D. Y., Kim J. H., Franklin C. L., Murphy C. N., Roberts R. M., Prather R. S., Kim J. H. Engraftment of human iPS cells and allogeneic porcine cells into pigs with inactivated RAG2 and accompanying severe combined immunodeficiency. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111, no. 20. — P. 7260—7265. — doi:10.1073/pnas.1406376111. — PMID 24799706. [исправить]
  78. ↑ Kobayashi T., Yamaguchi T., Hamanaka S., Kato-Itoh M., Yamazaki Y., Ibata M., Sato H., Lee Y. S., Usui J., Knisely A. S., Hirabayashi M., Nakauchi H. Generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells. (англ.) // Cell. — 2010. — Vol. 142, no. 5. — P. 787—799. — doi:10.1016/j.cell.2010.07.039. — PMID 20813264. [исправить]
  79. ↑ Usui J., Kobayashi T., Yamaguchi T., Knisely A. S., Nishinakamura R., Nakauchi H. Generation of kidney from pluripotent stem cells via blastocyst complementation. (англ.) // The American journal of pathology. — 2012. — Vol. 180, no. 6. — P. 2417—2426. — doi:10.1016/j.ajpath.2012.03.007. — PMID 22507837. [исправить]
  80. ↑ Matsunari H., Nagashima H., Watanabe M., Umeyama K., Nakano K., Nagaya M., Kobayashi T., Yamaguchi T., Sumazaki R., Herzenberg L. A., Nakauchi H. Blastocyst complementation generates exogenic pancreas in vivo in apancreatic cloned pigs. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2013. — Vol. 110, no. 12. — P. 4557—4562. — doi:10.1073/pnas.1222902110. — PMID 23431169. [исправить]
  81. ↑ Synthetic biologist aims to create pig with human lungs. Дата обращения: 16 ноября 2014. Архивировано 29 ноября 2014 года.
  82. ↑ Roberts R. M., Yuan Y., Genovese N., Ezashi T. Livestock models for exploiting the promise of pluripotent stem cells. (англ.) // ILAR journal / National Research Council, Institute of Laboratory Animal Resources. — 2015. — Vol. 56, no. 1. — P. 74—82. — doi:10.1093/ilar/ilv005. — PMID 25991700. [исправить]
  83. ↑ Nagashima H., Matsunari H. Growing human organs in pigs-A dream or reality? (англ.) // Theriogenology. — 2016. — Vol. 86, no. 1. — P. 422—426. — doi:10.1016/j.theriogenology.2016.04.056. — PMID 27156683. [исправить]
  84. ↑ Wang, J., Xie, W., Li, N., Li, W., Zhang, Z., Fan, N., … & Lai, L. (2023). Generation of a humanized mesonephros in pigs from induced pluripotent stem cells via embryo complementation. Cell Stem Cell, 30(9), 1235—1245. PMID 37683604 doi:10.1016/j.stem.2023.08.003
  85. ↑ Руперт Уингфилд-Хейз (3 января 2014 г.)В Японии хотят выращивать в свиньях органы для людей Архивная копия от 7 января 2014 на Wayback Machine Би-би-си, префектура Ибараки, Япония
  86. ↑ Synthetic Genomics signed a multi-year R&D deal with Lung Biotechnologya $50 million equity investment to develop humanized pig organs using synthetic genomic advances. Дата обращения: 10 мая 2014. Архивировано 10 мая 2014 года.
  87. ↑ Feng W., Dai Y., Mou L., Cooper D. K., Shi D., Cai Z. The potential of the combination of CRISPR/Cas9 and pluripotent stem cells to provide human organs from chimaeric pigs. (англ.) // International journal of molecular sciences. — 2015. — Vol. 16, no. 3. — P. 6545—6556. — doi:10.3390/ijms16036545. — PMID 25807262. [исправить]
  88. ↑ Scientists Discover Stem Cell Which Could Make Animals Grow Human Organs. Дата обращения: 7 мая 2015. Архивировано 10 мая 2015 года.
  89. ↑ Wu J., Okamura D., Li M., Suzuki K., Luo C., Ma L., He Y., Li Z., Benner C., Tamura I., Krause M. N., Nery J. R., Du T., Zhang Z., Hishida T., Takahashi Y., Aizawa E., Kim N. Y., Lajara J., Guillen P., Campistol J. M., Esteban C. R., Ross P. J., Saghatelian A., Ren B., Ecker J. R., Izpisua Belmonte J. C. An alternative pluripotent state confers interspecies chimaeric competency. (англ.) // Nature. — 2015. — Vol. 521, no. 7552. — P. 316—321. — doi:10.1038/nature14413. — PMID 25945737. [исправить]
  90. ↑ Surgeons Smash Records with Pig-to-Primate Organ Transplants Архивная копия от 13 августа 2015 на Wayback Machine. A biotech company is genetically engineering pigs so that their organs might work in people.
  91. ↑ Zeyland Joanna. Modifications of pig genome with expression gene constructs to produce organs resistant to acute transplant rejection. // Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences. — 2015. — 22 июня (т. 05, № 45). — С. 01—07. — ISSN 2249-622X. — doi:10.15272/ajbps.v5i45.674. [исправить]
  92. ↑ Reardon Sara. Gene-editing record smashed in pigs // Nature. — 2015. — 6 октября. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature.2015.18525. [исправить]
  93. ↑ Zhu S., Russ H. A., Wang X., Zhang M., Ma T., Xu T., Tang S., Hebrok M., Ding S. Human pancreatic beta-like cells converted from fibroblasts. (англ.) // Nature communications. — 2016. — Vol. 7. — P. 10080. — doi:10.1038/ncomms10080. — PMID 26733021. [исправить]
  94. ↑ Garry, D. J. (2016). Etv2 IS A MASTER REGULATOR OF HEMATOENDOTHELIAL LINEAGES. Transactions of the American Clinical and Climatological Association, 127, 212—223. PMC 5216469
  95. ↑ New method to grow human blood vessels. Дата обращения: 12 марта 2020. Архивировано 12 марта 2020 года.
  96. ↑ Das, S., Koyano-Nakagawa, N., Gafni, O. et al. (2020). Generation of human endothelium in pig embryos deficient in ETV2. Nat Biotechnol 38, 297—302 doi:10.1038/s41587-019-0373-y PMID 32094659
  97. ↑ Wu, J., Platero-Luengo, A., Sakurai, M., Sugawara, A., Gil, M. A., Yamauchi, T., … & Belmonte, J. C. I. (2017). Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. Cell, 168(3), 473—486. PMID 28129541 PMC 5679265 doi:10.1016/j.cell.2016.12.036
  98. ↑ Liu, T., Li, J., Yu, L., Sun, H. X., Li, J., Dong, G., … & Gu, Y. (2021). Cross-species single-cell transcriptomic analysis reveals pre-gastrulation developmental differences among pigs, monkeys, and humans. Cell discovery, 7(1), 1-17. PMID 33531465 PMC 7854681 doi:10.1038/s41421-020-00238-x
  99. ↑ Simerly, C., McFarland, D., Castro, C., Lin, C. C., Redinger, C., Jacoby, E., … & Schatten, G. (2011). Interspecies chimera between primate embryonic stem cells and mouse embryos: monkey ESCs engraft into mouse embryos, but not post-implantation fetuses. Stem cell research, 7(1), 28-40. PMID 21543277 PMC 5053765 doi:10.1016/j.scr.2011.03.002
  100. ↑ Brown, J., Barry, C., Schmitz, M. T., Argus, C., Bolin, J. M., Schwartz, M. P., … & Kendziorski, C. (2021). Interspecies chimeric conditions affect the developmental rate of human pluripotent stem cells. PLOS Computational Biology, 17(3), e1008778. PMID 33647016 PMC 7951976 doi:10.1371/journal.pcbi.1008778
  101. ↑ Martinov, T., McKenna, K. M., Tan, W. H., Collins, E. J., Kehret, A. R., Linton, J. D., … & Rongvaux, A. (2021). Building the next generation of humanized hemato-lymphoid system mice. Frontiers in Immunology, 12, 643852. PMID 33692812 PMC 7938325 doi:10.3389/fimmu.2021.643852
  102. ↑ Rahmig, S., Kronstein-Wiedemann, R., Fohgrub, J., Kronstein, N., Nevmerzhitskaya, A., Bornhäuser, M., … & Waskow, C. (2016). Improved Human Erythropoiesis and Platelet Formation in Humanized NSGW41 Mice Архивная копия от 1 декабря 2020 на Wayback Machine. Stem Cell Reports, 7(4), 591—601. doi:10.1016/j.stemcr.2016.08.005
  103. ↑ Abe, T., Uosaki, H., Shibata, H., Hara, H., Sarentonglaga, B., Nagao, Y., & Hanazono, Y. (2021). Fetal sheep support the development of hematopoietic cells in vivo from human induced pluripotent stem cells. Experimental Hematology, 95, 46-57. PMID 33395577 doi:10.1016/j.exphem.2020.12.006
  104. ↑ Siolas D., Hannon G. J. Patient-derived tumor xenografts: transforming clinical samples into mouse models. (англ.) // Cancer research. — 2013. — Vol. 73, no. 17. — P. 5315—5319. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1069. — PMID 23733750. [исправить]
  105. ↑ Khaled W. T., Liu P. Cancer mouse models: past, present and future. (англ.) // Seminars in cell & developmental biology. — 2014. — Vol. 27. — P. 54—60. — doi:10.1016/j.semcdb.2014.04.003. — PMID 24718321. [исправить]
  106. ↑ Williams S. A., Anderson W. C., Santaguida M. T., Dylla S. J. Patient-derived xenografts, the cancer stem cell paradigm, and cancer pathobiology in the 21st century. (англ.) // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. — 2013. — Vol. 93, no. 9. — P. 970—982. — doi:10.1038/labinvest.2013.92. — PMID 23917877. [исправить]
  107. ↑ Morton C. L., Houghton P. J. Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice. (англ.) // Nature protocols. — 2007. — Vol. 2, no. 2. — P. 247—250. — doi:10.1038/nprot.2007.25. — PMID 17406581. [исправить]
  108. ↑ Pan C. X., Zhang H., Tepper C. G., Lin T. Y., Davis R. R., Keck J., Ghosh P. M., Gill P., Airhart S., Bult C., Gandara D. R., Liu E., de Vere White R. W. Development and Characterization of Bladder Cancer Patient-Derived Xenografts for Molecularly Guided Targeted Therapy. (англ.) // Public Library of Science ONE. — 2015. — Vol. 10, no. 8. — P. e0134346. — doi:10.1371/journal.pone.0134346. — PMID 26270481. [исправить]
  109. ↑ Reinisch A., Thomas D., Corces M. R., Zhang X., Gratzinger D., Hong W. J., Schallmoser K., Strunk D., Majeti R. A humanized bone marrow ossicle xenotransplantation model enables improved engraftment of healthy and leukemic human hematopoietic cells. (англ.) // Nature medicine. — 2016. — doi:10.1038/nm.4103. — PMID 27213817. [исправить]
  110. ↑ Live cell therapy today. Дата обращения: 6 апреля 2014. Архивировано 24 марта 2014 года.
  111. ↑ Fresh cell therapy: The medicine of the future? Дата обращения: 6 апреля 2014. Архивировано 7 апреля 2014 года.
  112. ↑ Ролик И. С. (2003). Фетальные органопрепараты. Клиническое применение Архивная копия от 3 января 2017 на Wayback Machine изд. РегБиоМед
  113. ↑ MIKE STOBBE (2015). Rare Q fever outbreak reported in American medical tourists who got sheep cell injections Архивная копия от 2 октября 2015 на Wayback Machine. Associated Press
  114. ↑ Chen T., Yuan J., Duncanson S., Hibert M. L., Kodish B. C., Mylavaganam G., Maker M., Li H., Sremac M., Santosuosso M., Forbes B., Kashiwagi S., Cao J., Lei J., Thomas M., Hartono C., Sachs D., Markmann J., Sambanis A., Poznansky M. C. Alginate encapsulant incorporating CXCL12 supports long-term allo- and xenoislet transplantation without systemic immune suppression. (англ.) // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. — 2015. — Vol. 15, no. 3. — P. 618—627. — doi:10.1111/ajt.13049. — PMID 25693473. [исправить]
  115. ↑ NZ pig tissue helps with Parkinson’s disease. Дата обращения: 17 июня 2015. Архивировано из оригинала 18 июня 2015 года.
  116. ↑ Pig brain cells implanted into brains of people with Parkinson’s. Дата обращения: 13 июня 2017. Архивировано 12 июня 2017 года.
  117. ↑ Orive G., Santos E., Poncelet D., Hernández R. M., Pedraz J. L., Wahlberg L. U., De Vos P., Emerich D. Cell encapsulation: technical and clinical advances. (англ.) // Trends in pharmacological sciences. — 2015. — Vol. 36, no. 8. — P. 537—546. — doi:10.1016/j.tips.2015.05.003. — PMID 26067102. [исправить]
  118. ↑ Kuwabara, R., Hu, S., Smink, A. M., Orive, G., Lakey, J. R., & de Vos, P. (2021). Applying Immunomodulation to Promote Longevity of Immunoisolated Pancreatic Islet Grafts. Tissue Engineering Part B: Reviews. PMID 33397201 doi:10.1089/ten.TEB.2020.0326
  119. ↑ Bray N. Biomaterials: Modified alginates provide a long-term disguise against the foreign body response. (англ.) // Nature reviews. Drug discovery. — 2016. — Vol. 15, no. 3. — P. 158—159. — doi:10.1038/nrd.2016.41. — PMID 26931088. [исправить]
  120. ↑ Vegas A. J., Veiseh O., Gürtler M., Millman J. R., Pagliuca F. W., Bader A. R., Doloff J. C., Li J., Chen M., Olejnik K., Tam H. H., Jhunjhunwala S., Langan E., Aresta-Dasilva S., Gandham S., McGarrigle J. J., Bochenek M. A., Hollister-Lock J., Oberholzer J., Greiner D. L., Weir G. C., Melton D. A., Langer R., Anderson D. G. Long-term glycemic control using polymer-encapsulated human stem cell-derived beta cells in immune-competent mice. (англ.) // Nature medicine. — 2016. — Vol. 22, no. 3. — P. 306—311. — doi:10.1038/nm.4030. — PMID 26808346. [исправить]
  121. ↑ Gupta M. K., Das Z. C., Heo Y. T., Joo J. Y., Chung H. J., Song H., Kim J. H., Kim N. H., Lee H. T., Ko D. H., Uhm S. J. Transgenic chicken, mice, cattle, and pig embryos by somatic cell nuclear transfer into pig oocytes. (англ.) // Cellular reprogramming. — 2013. — Vol. 15, no. 4. — P. 322—328. — doi:10.1089/cell.2012.0074. — PMID 23808879. [исправить]
  122. ↑ Hosseini S. M., Hajian M., Forouzanfar M., Moulavi F., Abedi P., Asgari V., Tanhaei S., Abbasi H., Jafarpour F., Ostadhosseini S., Karamali F., Karbaliaie K., Baharvand H., Nasr-Esfahani M. H. Enucleated ovine oocyte supports human somatic cells reprogramming back to the embryonic stage. (англ.) // Cellular reprogramming. — 2012. — Vol. 14, no. 2. — P. 155—163. — doi:10.1089/cell.2011.0061. — PMID 22384929. [исправить]
  123. ↑ Chung Y. G., Eum J. H., Lee J. E., Shim S. H., Sepilian V., Hong S. W., Lee Y., Treff N. R., Choi Y. H., Kimbrel E. A., Dittman R. E., Lanza R., Lee D. R. Human somatic cell nuclear transfer using adult cells. (англ.) // Cell stem cell. — 2014. — Vol. 14, no. 6. — P. 777—780. — doi:10.1016/j.stem.2014.03.015. — PMID 24746675. [исправить]
  124. ↑ Extinct frog hops back into the gene pool. Дата обращения: 4 июля 2014. Архивировано 3 августа 2014 года.
  125. ↑ Yu L. et al., & Wu J. (2020). Derivation of Intermediate Pluripotent Stem Cells Amenable to Primordial Germ Cell Specification, Cell Stem Cell https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.003
  126. ↑ Поиск оптимального "гестационного окна" для ксенотрансплантации эмбриональных тканей. Дата обращения: 21 декабря 2021. Архивировано 21 декабря 2021 года.
  127. ↑ Eventov-Friedman, S., Katchman, H., Shezen, E., Aronovich, A., Tchorsh, D., Dekel, B., … & Reisner, Y. (2005). Embryonic pig liver, pancreas, and lung as a source for transplantation: optimal organogenesis without teratoma depends on distinct time windows. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(8), 2928—2933. PMID 15710886 PMC 548800 doi:10.1073/pnas.0500177102

Ссылки