В организме КПГ возникают при некоторых патологических состояниях, таких как окислительный стресс, который часто возникает у пациентов с сахарным диабетом из-за гипергликемии. В белках, как правило, гликированию подвергаются остатки лизина, а также аргинина. По этой причине одним из наиболее распространённых КПГ является N(6)-карбоксиметиллизин[3]. Гликопротеины, являющиеся КПГ, образуются неферментативно как результат реакции Майяра. Клетки многих типов экспрессируют особый рецептор, известный как RAGE[англ.] (от англ.receptor for advanced glycation endproducts). Известны и другие клеточные рецепторы, связывающиеся с КПГ, в частности, OLR1[4]. Взаимодействие RAGE с КПГ, как принято считать, запускает экспрессию провоспалительныхгенов[5].
Образование КПГ в ходе гликирования гуанидиновой группы остатка аргинина
Поступление вместе с пищей
Продукты животного происхождения, содержащие много белка и жиров, как правило, содержат много КПГ, причём их формирование происходит и в процессе термического приготовления пищи[6]. Однако в кишечнике всасываются только низкомолекулярные КПГ, и у вегетарианцев общая концентрация КПГ выше, чем у невегетарианцев[7]. Таким образом, остаётся непонятна роль КПГ, поступающих в организм с пищей, в старении и развитии заболеваний[8]. Это не исключает отрицательного влияния питания на накопление КПГ в организме, однако содержащие в пище КПГ, вероятно, не заслуживают столь пристального внимания, как другие важные вещества, содержащиеся в пище, которые могут приводить к повышенному уровню сахара в крови и запускать образование эндогенных КПГ[7][8].
В случае сахарного диабета образование КПГ может запускаться в условиях окислительного стресса, который часто развивается при гипергликемии[17]. Также с КПГ могут быть связаны осложнения в сердечно-сосудистой системе, которые часто сопровождают сахарный диабет[18]. Кроме того, КПГ играют роль провоспалительных медиаторов при развитии сахарного диабета беременных[19]. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается повышенный уровень гемоглобина, сшитого с КПГ[20]. Кроме того, со временем в сетчатке, хрусталике и коре почек[англ.]крыс с диабетом накапливаются другие сшитые с КПГ белки. При подавлении образования КПГ у крыс с диабетом выраженность нефропатии у последних заметно снижалась[21].
При сердечно-сосудистых заболеваниях КПГ могут вызывать образование поперечных сшивок волокон коллагена, что увеличивает жёсткость стенок сосудов и закрепление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на стенках артерий. КПГ могут также вызывать гликирование ЛНП, что способствует их окислению. Окисленные ЛНП являются одним из факторов развития атеросклероза. Кроме того, через связывание с вышеупомянутыми рецепторами RAGE КПГ могут вызывать окислительный стресс и активацию воспалительных сигнальных путей в клетках сосудистого эндотелия. Связываясь с RAGE на поверхности мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, КПГ запускают образование свободных радикалов и экспрессию генов воспалительного ответа[22].
Помимо указанных выше патологических эффектов, КПГ накапливаются в хрусталике, нарушая функционирование кристаллина[23], и служат возможным риском развития катаракты[24]. Кроме того, КПГ нарушают работу скелетной мускулатуры[25].
Выведение
Выведение КПГ из организма происходит следующим образом. В результате реакцийпротеолиза КПГ образуются КПГ-пептиды и КПГ-свободные аддукты. Они после попадания в плазму крови выводятся с мочой[26].
Однако не все КПГ подвергаются эффективному протеолизу. Так, устойчивость внеклеточного матрикса к протеолизу затрудняет выведение КПГ из него[26]. В то время как КПГ-свободные аддукты легко выводятся с мочой, КПГ-пептиды подвергаются эндоцитозуэпителиальными клетками в проксимальных трубочках[англ.], где в дальнейшем расщепляются эндолизосомной системой с образованием КПГ-аминокислот. Считается, что для дальнейшей экскреции КПГ-аминокислоты возвращаются во внутреннее пространство (люмен) почки[27]. С мочой преимущественно выводятся КПГ-свободные аддукты, а КПГ-пептиды в меньшей степени[27], хотя они и накапливаются в плазме крови пациентов с хронической почечной недостаточностью[26].
Более крупные КПГ-белки, находящиеся во внеклеточном пространстве, не могут пройти через базальную мембранупочечного тельца[англ.] и прежде должны быть разрушены до КПГ-пептидов и КПГ-свободных аддуктов. В этом процессе участвуют периферические макрофаги[27], синусоидальные эндотелиальные клетки печени и клетки Купфера[28], хотя участие печени в разрушении КПГ-белков подвергается сомнению[29].
Хотя для выведения с мочой доступны только продукты протеолиза КПГ-белков — КПГ-пептиды и КПГ-свободные аддукты, они гораздо более агрессивны, чем исходные КПГ-ферменты, и особенно опасны для пациентов с сахарным диабетом, даже если гипергликемия у них взята под контроль[27].
Известны и соединения, разрушающие сшивки, сформированные под действием КПГ. К их числу относятся алагебриум[англ.] и родственные ему вещества ALT-462, ALT-486 и ALT-946[40], а также N-фенацилтиазолиумбромид[англ.][41]. Впрочем, пока не выявлено веществ, способных разрушать глюкозепан, который встречается в человечестких тканях в 10—1000 раз чаще, чем любой другой КПГ[42][43].
↑Ninomiya, T. et al. A novel AGE production inhibitor, prevents progression of diabetic nephropathy in STZ-induced rats (англ.) // Diabetes : journal. — 2001. — Vol. 50 Suppl. (2). — P. A178—179.
↑Bucala R., Cerami A. Advanced glycosylation: chemistry, biology, and implications for diabetes and aging (англ.). — 1992. — Vol. 23. — P. 1—34. — (Advances in Pharmacology). — ISBN 9780120329236. — doi:10.1016/S1054-3589(08)60961-8.
-carboxymethyllysine.svg)
