18 февраля 1634 года Клод Франсуаза вышла замуж за своего двоюродного брата Николя II Франсуа Лотарингского. У них было пятеро детей:
Фердинанд Филипп (29 декабря 1639 — 1 апреля 1659) — принц Лотарингский, герцог Барский
Карл Леопольд (3 апреля 1643 — 18 апреля 1690) — герцог Лотарингии
Анна Элеонора (умерла в младенчестве)
Анна Мария Тереза (30 июля 1648 — 17 июня 1661) — аббатиса Рамирмонского аббатства
Мария Анна (30 июля 1648 — дата смерти не известна)
Клод Франсуаза умерла в Вене в возрасте 35 лет, родив девочек-близнецов Марию Анну и Анну Марию. Она была похоронена в церкви Сен-Франсуа-де-Корделье в Нанси, Лотарингия.