|
Инозитолтрифосфат
Инозитолтрифосфат или инозитол-1,4,5-трифосфат, сокращенно InsP 3 или Ins3P или IP3, представляет собой сигнальную молекулу инозитолфосфата. Он производится путем гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2), фосфолипида, расположенного в плазматической мембране, фосфолипазой C (PLC). Вместе с диацилглицерином (DAG) IP3 представляет собой молекулу вторичного мессенджера, используемую для передачи сигналов в биологических клетках. Пока DAG остается внутри мембраны, IP3 растворим и диффундирует через клетку, где связывается со своим рецептором, который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP3 связывается с рецептором, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные внутриклеточные сигналы, регулируемые кальцием. ХарактеристикиХимическая формула и молекулярная массаIP3 представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г/моль. Его эмпирическая формула — C6H15O15P3. Он состоит из инозитолового кольца с тремя фосфатными группами, связанными в положениях углерода 1, 4 и 5, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6[1]. Химические свойстваСтыковка IP3 с его рецептором, который называется рецептором инозитолтрифосфата (InsP3R), впервые была изучена с помощью делеционного мутагенеза в начале 1990-х годов.[2] Исследования были сосредоточены на N-концевой стороне рецептора IP3. В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP3, участвующую в связывании IP3, между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP3 представляет собой отрицательно заряженную молекулу, предполагалось, что в этом участвуют положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в докинге IP3. Используя модифицированную форму IP3, было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более интенсивно, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитольного кольца[3]. Связывание с рецептором Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH раствора. Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвёртый атом кислорода с помощью двойной/дативной связи. pH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют её способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется путем связывания эфиров фосфора (см. Фосфорные кислоты и фосфаты). Эта связь включает объединение гидроксильной группы инозитолового кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации. Учитывая, что среднее физиологическое значение pH составляет примерно 7,4, основной формой фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivo, является PO42- . Это придает IP3 чистый отрицательный заряд, что важно для возможности его присоединения к рецептору посредством связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP3 имеет три донора водородных связей в виде трех гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода в инозитольном кольце также участвует в стыковке IP3[4]. ОткрытиеОткрытие того, что гормон может влиять на метаболизм фосфоинозитидов, было сделано Мейбл Р. Хокин (1924—2003) и её мужем Лоуэллом Э. Хокином в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный фосфат 32Р включается в фосфатидилинозитол срезов поджелудочной железы при стимуляции ацетилхолин. До этого считалось, что фосфолипиды являются инертными структурами, используемыми клетками только в качестве строительных блоков для строительства плазматической мембраны[5]. В течение следующих 20 лет мало что было обнаружено о важности метаболизма PIP2 с точки зрения передачи клеточных сигналов, пока в середине 1970-х годов Роберт Х. Мичелл не выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP2 и увеличением внутриклеточного кальция (Ca2+) уровни. Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP 2 приводит к образованию молекулы, которая вызывает увеличение внутриклеточной мобилизации кальция[6]. Эта идея была тщательно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP2 гидролизуется до DAG и IP3 неизвестной тогда фосфодиэстеразой. В 1984 году было обнаружено, что IP3 действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум, где он стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму[7]. Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP3, например, открытие в 1986 году того, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP3, заключается в работе с DAG для активации протеинкиназы C (PKC)[8]. В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP2 до DAG и IP3[9]. Сегодня сигнальный путь IP3 хорошо изучен и известен как важный в регуляции множества кальций-зависимых клеточных сигнальных путей. Сигнальный путь Увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+ часто является результатом активации IP3 . Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с гетеротримерным G-белком Gq, α-субъединица Gq может связываться с изозимом PLC PLC-β и индуцировать активность, что приводит к расщеплению PIP2 в IP3 и DAG[10]. Если в активации этого пути участвует рецепторная тирозинкиназа (RTK), изофермент PLC-γ имеет остатки тирозина, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP2 до DAG и IP3. Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста, такие как инсулин, поскольку факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK[11]. IP3 (также сокращенно Ins(1,4,5)P3) представляет собой растворимую молекулу и способен диффундировать через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум или саркоплазматический ретикулум в случае мышечных клеток, как только он был продуцирован под действием PLC. Попав в эндоплазматический ретикулум, IP3 способен связываться с рецептором Ins(1,4,5)P3 — Ins(1,4,5)P3R, который представляет собой лиганд-управляемый Ca2+ — канал, который находится на поверхностb эндоплазматического ретикулума. Связывание IP3 (в данном случае лиганда) с Ins(1,4,5)P3R запускает открытие канала Ca2+ и, таким образом, высвобождение Ca2+ в цитоплазму[11]. В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca2+ активирует канал саркоплазматического ретикулума, управляемый рианодиновым рецептором, что приводит к дальнейшему увеличению Ca2+ посредством процесса, известного как кальций-индуцированное высвобождение кальция. IP3 может также активировать каналы Ca2+ на клеточной мембране косвенно, увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca2+[10]. ФункцияЧеловекОсновные функции IP3 заключаются в мобилизации Ca2+ из запасающих органелл и регулировании пролиферации клеток и других клеточных реакциях, требующих свободного кальция. Например, в гладкомышечных клетках увеличение концентрации цитоплазматического Са2+ приводит к сокращению мышечной клетки[12]. В нервной системе IP3 служит вторичным мессенджером, при этом мозжечок содержит самую высокую концентрацию рецепторов IP3[13]. Имеются данные о том, что рецепторы IP3 играют важную роль в индукции пластичности клеток Пуркинье мозжечка[14]. Яйца морских ежейМедленный блок полиспермии у морского ежа опосредуется системой вторичного мессенджера PIP2. Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP2 в плазматической мембране яйцеклетки, высвобождая IP3 в цитоплазму яйцеклетки. IP3 диффундирует в эдоплазматический ретикулум, где открывает каналы Ca2+. Нарушения обменаБолезнь ХантингтонаБолезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина, добавленных к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Httexp . Httexp делает рецепторы IP3 типа 1 более чувствительными к IP3, что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca2+ из эндоплазматического ретикулума. Высвобождение Ca2+ вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca2+. Считается, что это увеличение Ca2+ является причиной ГАМКергической деградации MSN[15]. Болезнь АльцгеймераБолезнь Альцгеймера включает в себя прогрессирующую дегенерацию мозга, серьёзно влияющую на умственные способности[16]. С тех пор как в 1994 году была предложена Ca2+-гипотеза болезни Альцгеймера, несколько исследований показали, что нарушения передачи сигналов Ca2+ являются основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в генах пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2) и белка-предшественника амилоида (APP). Было обнаружено, что все мутированные формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальную передачу сигналов Ca2+ в эндоплазматический ретикулум. Было показано, что мутации в PS1 увеличивают IP3 -опосредованное высвобождение Ca2+ из эндоплазматического ретикулума на нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом использовались для лечения болезни Альцгеймера, а использование лития для уменьшения обмена IP3 также было предложено в качестве возможного метода лечения[17][18]. См. такжеРекомендации
Ссылки |
||||||||||||||||||||||||
Portal di Ensiklopedia Dunia
