Родился в Питтсбурге, штат Пенсильвания, в семье Ширли (в девичестве Темелес, англ.Shirley L. Temeles, 1926—2012), радиодиктора, которая позже управляла фирмой по продаже кухонного оборудования, и Гарольда Голдблюма (англ.Harold Goldblum, 1920—1983), врача-терапевта[3][4][5]. У Джеффа есть сестра Памела (англ.Pamela) и старший брат Ли (англ.Lee). Ещё один старший брат, Рик (англ.Rick), умер в возрасте 23 лет.
Его предки были ортодоксальными евреями[6][7]. Дед Голдблюма по отцовской линии — Иосиф Зеликович Поварчик (1896—1967), позднее взявший фамилию Голдблюм, эмигрировал из местечка ТимковичиМинской губернии в 1911 году. Бабушка — Лилиан Голдблюм (урождённая Левентон, 1898—1991) — также происходила из семьи иммигрантов из Российской империи[8][9]. Дед по материнской линии — Самуэль Луис Темелес (1894—1939), эмигрировал в США в 1910 году из Золочева (Австро-Венгрия)[10].
Родители Джеффа интересовались шоу-бизнесом[11], и тот в возрасте 17 лет переехал в Нью-Йорк, чтобы стать актёром. Голдблюм работал на сцене и изучал актёрское мастерство в знаменитой школе «Neighborhood Playhouse» под руководством Сэнфорда Мейснера. Его дебют на Бродвейских подмостках состоялся в пьесе «Два веронца». Голдблюм также опытный джазовыйпианист и однажды заявил, что, если бы не актёрская карьера, то он стал бы музыкантом.
В течение нескольких лет Джефф озвучивал большинство американских реклам корпорации Apple, включая рекламные ролики для iMac и iBook. Он также озвучивал американскую рекламу Тойоты и линии кремов фирмы Procter & Gamble. Кроме того, он показывался по ирландскому телевидению в рекламе для Национальной Лотереи (англ.National Lottery).
15 июня 2018 года на Аллее славы Голливуда в Лос-Анджелесе (штат Калифорния) была открыта именная звезда Джеффа Голдблюма[12].
Голдблюм был женат трижды. С 1980 по 1986 он был женат на Патриции Гоул (англ.Patricia Gaul). Позже он женился на Джине Дэвис, вместе с которой играл главные роли в фильме «Муха». Брак с Дэвис продержался три года (1987—1990). Вместе они сыграли ещё раз в комедии «Земные девушки легко доступны» (1988).
С 8 ноября 2014 года женат на гимнастке Эмили Ливингстон, с которой он встречался три года до их свадьбы. У супругов есть два сына: Чарли Оушен Голдблюм (род. 04.07.2015) и Ривер Джо Голдблюм (род. 07.04.2017).