Андекса

Андекса
Химическое соединение
CAS 1262449-58-0
DrugBank DB14562
Состав
Классификация
АТХ V03AB38
Способы введения
Парентеральное введение

Андекса (PRT064445, PRT4445, андексанет альфа, англ. Andexxa, andexanet alfa) — внутривенный специфический антидот антикоагулянтов ривароксабана и апиксабана (прямых ингибиторов фактора свертывания Xa). Препарат представляет собой раствор рекомбинантного инактивированного фактора Xa и используется для остановки кровотечений[1].

История

Использование антикоагулянтов для профилактики тромбозов (в т.ч. ТЭЛА, инфарктов и ишемических инсультов), сопряжено с небольшим риском возникновения жизнеугрожающих кровотечений, в т.ч. геморрагического инсульта. В таких случаях вызываемое антикоагулянтом нарушение свертывания крови создает трудности, в связи с чем для остановки кровотечения может потребоваться использование антидота[2]. В отличие от варфарина и дабигатрана, специфические антидоты которых (препараты витамина К и идаруцизумаб, соответственно) используются относительно давно, ривароксабан (Ксарелто) и апиксабан (Эликвис) долгое время не имели специфического антагониста[3]. При возникновении острого кровотечения на фоне приема этих препаратов применялись неспецифические гемостатики (концентраты фактора VII, препараты протромбинового комплекса, транексам), эффективность которых в таких ситуациях не доказана.

Специфический антагонист андекса был разработан фармацевтической компанией Portola pharmaceuticals (США) и одобрен для медицинского применения FDA в мае 2018 г[4]. Одобрение препарата в ЕС ожидается в конце 2018 г[5].

Механизм действия

Андекса — рекомбинантный (полученный генно-инженерным методом) человеческий фактор Xa, лишенный естественной каталитической активности в отношении протромбина. Препарат работает как «рецептор-ловушка»: внутривенная инфузия андексы приводит к связыванию свободных молекул ривароксабана и апиксабана[6], находящихся в кровотоке, за счет чего блокируется ингибирующий эффект последних на естественный фактор Xa. Препарат также способен связывать и инактивировать ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), что может давать дополнительный прокоагулянтный эффект[7]. В результате достигается быстрый гемостатический эффект, особенно необходимый в тех случаях, когда продолжающееся кровотечение опасно для жизни (например, при кровоизлиянии в ЦНС).

Андекса эффективен в отношении некоторых других антикоагулянтов, таких как эдоксабан (Ликсиана)[8], бетриксабан[9] (Бевикса), гепарин[10], эноксапарин (Клексан) и фондапаринукс[11] (Арикстра), однако не одобрен FDA для реверсии их эффекта[4].

Активность андексы в реверсии антикоагулянтов
Активность показана Одобрение FDA
Апиксабан зелёная ✓Y[6][12] зелёная ✓Y[13]
Ривароксабан зелёная ✓Y[12] зелёная ✓Y[13]
Эдоксабан зелёная ✓Y[8]
Бетриксабан зелёная ✓Y[9]
Эноксапарин зелёная ✓Y[1][14][15]
Фондапаринукс зелёная ✓Y[16]
Гепарин зелёная ✓Y[10]
Дабигатран ❌

Режим применения

Доза препарата рассчитывается в зависимости от типа, дозы и времени последнего приема антикоагулянта[13]. Действие андексы прекращается вскоре после удаления антидота из кровотока, в связи с чем необходима пролонгированная микроструйная инфузия.

Побочные эффекты

В редких случаях при использовании андексы наблюдались инфузионные реакции легкой степени. У небольшой части больных отмечались тромбозы, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев тромбозы возникали в период времени до возобновления профилактического приема антикоагулянтов у пациентов высокого риска, имевших тромботические осложнения в анамнезе. Убедительной связи тромботических осложнений с введением препарата установлено не было. Также не было зафиксировано ни одного случая тромбоза среди 223 здоровых добровольцев, получавших препарат в рамках клинических испытаний[17].

Эффективность

Эффективность андексы изучалась в исследованиях ANNEXA-R и ANNEXA-A (здоровые добровольцы)[12], а также в исследовании ANNEXA-4 (пациенты с серьезными кровотечениями на фоне приема ривароксабана, апиксабана и эдоксабана)[14].

Регуляторный статус в РФ

По состоянию на октябрь 2018 препарат не зарегистрирован в РФ.

Стоимость

В США стоимость максимальной дозы препарата, необходимой для однократной реверсии, достигает 49500 долларов[18].

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 Genmin Lu, Francis R. DeGuzman, Stanley J. Hollenbach, Mark J. Karbarz, Keith Abe. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa // Nature Medicine. — 2013-4. — Т. 19, вып. 4. — С. 446—451. — ISSN 1546-170X. — doi:10.1038/nm.3102. Архивировано 26 октября 2018 года.
  2. ↑ Masahiro Yasaka. New Insights into Nonvitamin K Antagonist Oral Anticoagulants' Reversal of Intracerebral Hemorrhage // Frontiers of Neurology and Neuroscience. — 2015. — Т. 37. — С. 93—106. — ISSN 1662-2804. — doi:10.1159/000437116. Архивировано 26 октября 2018 года.
  3. ↑ Пресс-релиз компании Pfizer (недоступная ссылка — история). Дата обращения: 25 октября 2018.
  4. ↑ 1 2 ANDEXXA (coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 8 сентября 2018 года.
  5. ↑ Young-A. Heo. Andexanet Alfa: First Global Approval // Drugs. — 2018-7. — Т. 78, вып. 10. — С. 1049—1055. — ISSN 1179-1950. — doi:10.1007/s40265-018-0940-4. Архивировано 25 октября 2018 года.
  6. ↑ 1 2 Deborah Siegal, Genmin Lu, Janet M. Leeds, Mark Karbarz, Janice Castillo. Safety, pharmacokinetics, and reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa (англ.) // Blood Advances. — 2017-09-26. — Vol. 1, iss. 21. — P. 1827—1838. — ISSN 2473-9537 2473-9529, 2473-9537. — doi:10.1182/bloodadvances.2017007112. Архивировано 25 февраля 2018 года.
  7. ↑ Atanur Ersayin, Aline Thomas, Landry Seyve, Nicole Thielens, Mathieu Castellan. Catalytically inactive Gla-domainless factor Xa binds to TFPI and restores ex vivo coagulation in hemophilia plasma // Haematologica. — 12 2017. — Т. 102, вып. 12. — С. e483—e485. — ISSN 1592-8721. — doi:10.3324/haematol.2017.174037. Архивировано 25 октября 2018 года.
  8. ↑ 1 2 Genmin Lu, Polly Pine, Janet M. Leeds, Francis DeGuzman, Pratikhya Pratikhya. Andexanet alfa effectively reverses edoxaban anticoagulation effects and associated bleeding in a rabbit acute hemorrhage model // PloS One. — 2018. — Т. 13, вып. 3. — С. e0195122. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0195122. Архивировано 26 октября 2018 года.
  9. ↑ 1 2 Mark Crowther, Genmin Lu, Janet M. Leeds, Joyce Lin, Pamela B. Conley. Reversal of Betrixaban-Induced Anticoagulation in Healthy Volunteers By Andexanet Alfa (англ.) // Blood. — American Society of Hematology[англ.], 2016-12-02. — Vol. 128, iss. 22. — P. 143—143. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. Архивировано 26 октября 2018 года.
  10. ↑ 1 2 Genmin Lu, Joyce Lin, John T. Curnutte, Pamela B. Conley. Reversal of Heparin-Induced Anticoagulation By Andexanet Alfa, a Universal Antidote for Factor Xa Inhibitors (англ.) // Blood. — American Society of Hematology[англ.], 2015-12-03. — Vol. 126, iss. 23. — P. 2329—2329. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020.
  11. ↑ Reversal agents for NOACs: Connecting the dots (англ.) // Indian Heart Journal. — 2016-07-01. — Vol. 68, iss. 4. — P. 559—563. — ISSN 0019-4832. — doi:10.1016/j.ihj.2015.11.023. Архивировано 29 ноября 2020 года.
  12. ↑ 1 2 3 Siegal, Deborah M.; Curnutte, John T.; Connolly, Stuart J.; Lu, Genmin; Conley, Pamela B.; Wiens, Brian L.; Mathur, Vandana S.; Castillo, Janice; Bronson, Michele D. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity (EN) // New England Journal of Medicine. — 2015. — 17 декабря (т. 373, № 25). — С. 2413—2424. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/nejmoa1510991. — PMID 26559317.
  13. ↑ 1 2 3 Andexxa package insert. Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 26 июля 2018 года.
  14. ↑ 1 2 Stuart J. Connolly, Truman J. Milling, John W. Eikelboom, C. Michael Gibson, John T. Curnutte. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors // The New England journal of medicine. — 2016-09-22. — Т. 375, вып. 12. — С. 1131—1141. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1607887.
  15. ↑ Kalathottukaren, Manu T.; Creagh, A. Louise; Abbina, Srinivas; Lu, Genmin; Karbarz, Mark J.; Pandey, Anjali; Conley, Pamela B.; Kizhakkedathu, Jayachandran N.; Haynes, Charles. Comparison of reversal activity and mechanism of action of UHRA, andexanet, and PER977 on heparin and oral FXa inhibitors (англ.) // Blood Advances : journal. — 2018. — 28 August (vol. 2, no. 16). — P. 2104—2114. — ISSN 2473-9537. — doi:10.1182/bloodadvances.2016003616. — PMID 30135185. — PMC 6113616.
  16. ↑ Dalal, Jamshed; Bhave, Abhay; Chaudhry, Gaurav; Rana, Prashant. Reversal agents for NOACs: Connecting the dots (англ.) // Indian Heart Journal : journal. — 2016. — 1 July (vol. 68, no. 4). — P. 559—563. — ISSN 0019-4832. — doi:10.1016/j.ihj.2015.11.023. — PMID 27543482. — PMC 4990727. Архивировано 29 ноября 2020 года.
  17. ↑ Пресс-релиз компании Portola pharmaceuticals. Дата обращения: 25 октября 2018. (недоступная ссылка)
  18. ↑ Andexxa - An Antidote for Apixaban and Rivaroxaban. Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано из оригинала 26 октября 2018 года.