La 1 octombrie 1791 s-a căsătorit la Berlin cu verișorul ei, Willem I al Țărilor de Jos, fiul lui Willem al V-lea, Prinț de Orange. Tânărul cuplu a trăit la Palatul Noordeinde din Haga. În 1795, francezii au invadat Provinciile Unite iar familia princiară a plecat în exil. La început au stat în Anglia, apoi la Berlin. Prințesa s-a întors la Haga la începutul anului 1814.
Prințesa Wilhelmine a devenit regină a Olandei în 1815. N-a fost o regină populară și a fost criticată pentru rochiile ei germane. S-a implicat în acțiuni caritabile așa cum era de așteptat de la o regină și a fost interesată de pictură și protejarea muzeelor. Sănătatea ei s-a agravat începând cu anul 1820 iar după 1829, rar a fost văzută în public. A murit la palatul Noordeinde din Haga în 1837, la vârsta de 62 de ani și a fost înmormântată la Biserica Nouă din Delft.
