Smart s-a născut în Seattle, Washington, fiind al doilea copil al lui Kay și Douglas Smart care au avut în total patru copii. A fost diagnosticată cu diabet la vârsta de 13 ani. În 1969, a urmat liceul Ballard, unde s-a înscris la un curs interactiv de teatru și a studiat actoria. A absolvit Universitatea din Washington.
A avut în total 11 nominalizări de-a lungul carierei la Premiile Emmy, câștigând de cinci ori: de două ori pentru rolul Lana Gardner din serialul Frasier, în 2000 și 2001, o dată pentru rolul Regina Newly din serialul Samantha Who?, în 2008, și de două ori pentru rolul Deborah Vance din serialul Hacks, în 2021 și 2022.
A fost nominalizată în 2001 la premiile Tony pentru rolul din The Man Who Came to Dinner.