Seus pais foram os dramaturgos Henry e Phoebe Ephron e desde cedo acostumou-se a viver no meio de pessoas famosas e influentes.
Ficou conhecida pelos artigos que escreveu para a revista estadunidense Esquire na década de 1970. Esses artigos geraram o livro Crazy Salad, que virou best seller.
Sua transição para o cinema aconteceu com o roteiro de Silkwood - O retrato de uma coragem, em 1983 e, menos de uma década depois, dirigiu o primeiro filme, Sintonia de amor.
Recebeu três indicações na categoria de "Melhor Roteiro Original", por Silkwood - O Retrato de Uma Coragem (1983), Harry e Sally: Feitos um Para o Outro (1989) e Sintonia de Amor (1993).