Ao longo de seus anos de atuação, Del Castillo frequentemente representa personagens energéticos, ásperos e vigorosos. Em 1959, participou do Mark Sparrowhawk, filme pertencente aos filmes da série "Adventures of Black Whip". Depois de vários anos de pequenas participações, em 1963 ele ganhou o papel principal em "Rostro infernal". A partir desses anos, sua carreira artística começou a se consolidar e continua até hoje. Participou de cerca de 300 filmes, entre eles, "Tiburoneros" (1962), "La generala" (1970), "Perro callejero" (1978), "Vagabunda" (1993), entre outros.
Em 1976, ele fez o enredo do filme "Víbora caliente", sob a direção de Fernando Durán Rojas, além de fazer parte do elenco. Mais tarde, ele estrelou o filme "El extraño hijo del sheriff" (1982), onde também colaborou como roteirista. Nesse mesmo ano, dirigiu e estrelou o filme "Las sobrinas del diablo".
Del Castillo foi casado em 1964 com a atriz de origem Dominicana Roxana Billini Santamaría, e a 19 de novembro de 1965 nasceu seu filho Eduardo Esteban del Castillo-Negrete Ponciano Billini, que estudou Direito na Faculdade de Direito da UNAM. Alguns anos mais tarde ele se divorciou, e a 23 de maio de 1969 casou-se com Kate Graham Trillo, com quem têm duas filhas, Veronica e a atriz Kate del Castillo.
Em 2003, Del Castillo concorreu como chefe de Tlalpan borough pelo Partido Ação Nacional, perdendo para Carlos Imaz do PRD. Em setembro de 2011 abriu em San Antonio, Texas, a Academia de Arte de Eagle Eye. Em agosto de 2012, Del Castillo confirmou que ele tinha câncer de próstata, para o qual ele recebeu pílulas de quimioterapia e as injeções indicadas como parte do tratamento. Em maio de 2013, ele anunciou que havia completado com sucesso o tratamento e que não havia nenhum problema com a doença.
