Nuno begon zijn trainersloopbaan bij het PortugeseRio Ave nadat de club Carlos Luís Brito had ontslagen. In slechts twee seizoenen wist Nuno van Rio Ave een subtopper in Portugal te maken: het haalde de bekerfinale die het verloor van Benfica en het nam voor het eerst deel aan de UEFA Europa League in het seizoen 2013/14. Op 4 juli 2014 tekende Nuno een eenjarig contract bij Valencia na het ontslag van Juan Antonio Pizzi. Daar stapte hij op na de 1–0 nederlaag tegen Sevilla op 30 november 2014, waardoor Valencia bleef steken op de negende plaats op de ranglijst. Hij werd opgevolgd door de Engelse oud-international Gary Neville, wiens komst drie dagen later werd aangekondigd door de clubleiding.[1]
Op 31 mei 2017 maakte Wolverhampton Wanderers bekend dat Nuno was aangesteld als hoofdtrainer van de Engelse club, kort na het voortijdige vertrek van Paul Lambert[2] Hij was de zevende hoofdtrainer sinds februari 2012 en de vierde sinds The Wolves medio 2016 in handen kwam van de Chinese eigenaar Fosun. Met die club wist hij in zijn eerste jaar de felbegeerde promotie af te dwingen naar de Premier League, mede door de aankoop van de Portugese international Rúben Neves voor een recordbedrag van 15,8 miljoen pond sterling. Onder leiding van Nuno zette Wolverhampton een succesvolle reeks neer. Op 14 april 2018 wist de club na een absentie van zes jaar terug te keren in de Premier League. The Wolves zagen concurrent Fulham diezelfde dag gelijkspelen tegen Brentford (1–1), waardoor de club zich verzekerde van een klassering in de top twee.[3]
Op 30 juni 2021 werd Nuno aangesteld als hoofdtrainer van Tottenham Hotspur. Op 1 november 2021 werd hij als trainer bij Tottenham Hotspur ontslagen. Tottenham Hotspur stond op dat moment op een achtste plaats met vijftien punten uit tien wedstrijden.
Op 4 juli 2022 werd Nuno aangesteld als hoofdtrainer van Al-Ittihad, uitkomend in de Saudi Professional League. Bij deze club werd hij op 8 november 2023 ontslagen na een 2-0 verlies in de Aziatische Champions League tegen het Irakese Al-Qowa Al-Jawija.
Sinds 20 december 2023 aangesteld als hoofdtrainer van Nottingham Forest.