Prepons carrière begon in 1995 in een reclamespotje voor WorldCom. In 1996 studeerde ze drama bij lerares Caroline Thomas aan de Thomas' Total Theatre Lab. Voordat ze deel uitmaakte van de cast van That '70s Show, werkte ze als model in Parijs, Milaan en Brazilië. Ze stond verder tweemaal op de omslag van het tijdschrift Maxim, eenmaal met haar originele rode haar en eenmaal met haar blond geverfde haar, en ze had een gastoptreden met haar donkere nasale stem in het computerspel Halo 2 als United Nations Space Command-marinier.
Prepon werkte in 2011 aan het project Neighbros waar ze, samen met haar toenmalige vriend Scott Michael Foster en muzikant Jaime Jorn, sketches regisseerde. Daarnaast heeft ze samengewerkt met Danny Wallace (auteur van het boek Yes Man, dat verfilmd is met Jim Carrey). Wallace schreef een boek genaamd Awkward Situations for Men, in de pilot speelt Wallace zichzelf en Prepon zijn vrouw.[1]
Persoonlijk leven
Prepon had een aantal jaren een relatie met Scott Michael Foster, dit stopte in 2013.[2] In juni 2017 bevestigde Prepon dat zij en haar verloofde, de acteur Ben Foster, een meisje verwachtten.[3] Haar dochter werd geboren in augustus 2017.[4] Prepon en Foster trouwden in juni 2018[5] en wonen in New York.[6] In februari 2020 kreeg ze haar tweede kind, een zoon.[7]