Intrinsiek ongestructureerd eiwit

Conformationele flexibiliteit in het eiwit SUMO-1 (PDB: 1a5r). Het centrale gedeelte toont een relatief geordende structuur. De N- en C-terminus daarentegen (respectievelijk links en rechts) zijn ‘intrinsiek ongestructureerd’ en kunnen vrij bewegen.[1]

Een intrinsiek ongestructureerd eiwit (Engels: intrinsically disordered protein of IDP) is een eiwit waarvan de polypeptideketen niet volledig gevouwen is, waardoor het eiwit geen vaste, geordende ruimtelijke structuur heeft.[2][3] De eiwitten bestaan vaak uit meerdere domeinen die middels flexibele linkers aan elkaar vastgehecht zijn, of bevatten zogenaamde random coils en molten globules. Ze vormen een van de belangrijkste typen van eiwitten, naast sferoproteïnen, vezeleiwitten en membraaneiwitten.[4]

De ontdekking van intrinsiek ongestructureerde eiwitten ging in tegen het traditionele paradigma dat de eiwitfunctie afhangt van een vaste driedimensionale structuur. In de jaren 2000 en 2010 kwam steeds meer bewijs vanuit de structuurbiologie dat een ongenuanceerde zienswijze is. IDP's zijn ondanks hun veranderlijkheid een zeer grote en functioneel belangrijke eiwitklasse. In bepaalde gevallen kunnen IDP's een vaste driedimensionale structuur aannemen na binding met andere macromoleculen. IDP's hebben unieke eigenschappen in termen van functie, structuur, interacties, evolutie en regulatie.[5]

Biologische functies

Een conformationeel geheel van NMR-structuren van het fosfoproteïne TSP9 uit thylakoïden, met vele flexibele eiwitketens.[6]

Bij veel ongestructureerde eiwitten is aangetoond dat ze een sterke bindingsaffiniteit hebben voor enyzmen die posttranslationele modificaties uitvoeren. Hieruit werd geconcludeerd dat enige flexibiliteit van een eiwit nodig is om modificaties mogelijk te maken.[7] De ongestructureerde eiwitten spelen dan ook met name een rol in signaleringsprocessen, transcriptie en instandhouding van chromatine.[8][9] Daarnaast is vastgesteld dat genen die relatief nieuw zijn in de evolutie (de novo) vaker voor ongestructureerde eiwitten coderen.[10]

Flexibele linkers

Ongestructureerde eiwitten bevatten vrijwel altijd een beweeglijke verbinding (linker) tussen de eiwitdomeinen. De linkersequenties variëren in lengte maar zijn vaak rijk in polaire, ongeladen aminozuren, zoals tyrosine. Doordat de domeinen niet aan elkaar vast zitten maar vrijelijk kunnen bewegen, komt een interactie met andere moleculen makkelijk tot stand. Bovendien kan er bij het bindende molecuul een conformatieverandering worden geïnduceerd (allosterie).[2]

Lineaire motieven

Een lineair motief is een kort, ongestructureerd onderdeel van een eiwit waarmee functionele interacties met andere eiwitten of RNA- DNA en suikermoleculen tot stand kan worden gebracht. Dit is van belang bij veel reguleringsprocessen, bijvoorbeeld bij eiwitlokalisatie of controle van een enzymatische route. Door fosforylering van een lineair motief kan de bindingsaffiniteit van het eiwit sterk worden aangepast, soms wel meerdere ordes van grootte.[11]

Zie ook

• Eiwitstructuur

Bronnen

1. (en) Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki JM (2008). Prediction of Protein Structures, Functions, and Interactions. John Wiley & Sons, Ltd., "Chapter 2: First Steps of Protein Structure Prediction", 39–62. ISBN 9780470517673. Vrije toegang^[dode link]
2. (en) Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z (2001). Intrinsically disordered protein. Journal of Molecular Graphics & Modelling 19 (1): 26–59. PMID 11381529. DOI: 10.1016/s1093-3263(00)00138-8.
3. (en) Dyson HJ, Wright PE (2005). Intrinsically unstructured proteins and their functions. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 6 (3): 197–208. PMID 15738986. DOI: 10.1038/nrm1589.
4. (2014). SCOP2 prototype: a new approach to protein structure mining. Nucleic Acids Research 42 (Database issue): D310–4. PMID 24293656. PMC 3964979. DOI: 10.1093/nar/gkt1242.
5. van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW. (2014). Classification of intrinsically disordered regions and proteins. Chemical Reviews 114 (13): 6589–631. PMID 24773235. PMC 4095912. DOI: 10.1021/cr400525m.
6. (en) Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL (December 2006). Micelle-induced folding of spinach thylakoid soluble phosphoprotein of 9 kDa and its functional implications. Biochemistry 45 (51): 15633–43. PMID 17176085. PMC 2533273. DOI: 10.1021/bi062148m.
7. (en) Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (2008). Phosphoproteomic analysis of the mouse brain cytosol reveals a predominance of protein phosphorylation in regions of intrinsic sequence disorder. Molecular & Cellular Proteomics 7 (7): 1331–48. PMID 18388127. DOI: 10.1074/mcp.M700564-MCP200.
8. (en) Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK (2002). Intrinsic disorder in cell-signaling and cancer-associated proteins. Journal of Molecular Biology 323 (3): 573–84. PMID 12381310. DOI: 10.1016/S0022-2836(02)00969-5.
9. (en) Sandhu KS (2009). Intrinsic disorder explains diverse nuclear roles of chromatin remodeling proteins. Journal of Molecular Recognition 22 (1): 1–8. PMID 18802931. DOI: 10.1002/jmr.915.
10. (en) Wilson, Benjamin A. & Foy, Scott G. (2017). Young genes are highly disordered as predicted by the preadaptation hypothesis of de novo gene birth. Nature Ecology & Evolution 1 (6): 0146–146. PMID 28642936. PMC 5476217. DOI: 10.1038/s41559-017-0146.
11. (en) Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH (2012). Understanding pre-structured motifs (PreSMos) in intrinsically unfolded proteins. Current Protein & Peptide Science 13 (1): 34–54. PMID 22044148. DOI: 10.2174/138920312799277974.