Duhamel groeide op in betrekkelijk armoedige omstandigheden te Parijs, maar was niettemin in de gelegenheid medicijnen te gaan studeren. In 1906 richtte hij met Charles Vildrac de utopische gemeenschap l'Abbaye de Créteil op en later sloot hij zich aan bij het unanisme van Jules Romains. Als legerarts maakte hij de gruwelen van de Eerste Wereldoorlog mee, waardoor hij een fundamentele afkeer kreeg van alles wat het mens zijn fysiek of moreel aantast.
Duhamel werd vooral bekend door twee romancycli:
een vijfdelige cyclus rondom de antiheld Louis Salavin, in haar beschrijving van de problematiek van het onbeduidende en alledaagse ook wel gezien als een voorloper van het existentialisme;
de tiendelige cyclus Les Chroniques des Pasquier: een fictief doch sterk autobiografisch getint dagboek van een bioloog en arts, geschreven in een sobere, klassieke stijl, vol karakterstudies en ontleding van conflictsituaties.
Het werk van Duhamel wordt gekenmerkt door een zekere tweespalt: enerzijds is er het idealisme, edelmoedigheid en pacifisme, anderzijds is er sprake van conservatisme op het gebied van de moraal, strijd voor de traditionele cultuur en wantrouwen ten aanzien van de technologische ontwikkeling. Duhamels werk wordt door critici onmiskenbaar modernistische elementen toegedicht, maar over het algemeen worden deze toch overschaduwd door zijn conservatisme, zowel naar vorm als naar inhoud.
