Colin Edwards startte zijn carrière als een veelbelovend motorcrosser en won hiermee de 80 cc US National Championship. Op 16-jarige leeftijd stapte hij over van motorcross naar het wegracen. De jongeling won elk evenement waaraan hij meedeed in zijn eerste jaar op een 600 Honda, RC30 Honda en een TZ250 Yamaha en bleef ongeslagen in zijn amateurcarrière.
In 1995 startte zijn deelname aan de Superbike klasse.
In 2000 en 2002 won hij hier het wereldkampioenschap met een Honda. In 1999 en 2001 werd hij tweede.
In 2003 stapte hij over naar de MotoGP klasse met Aprilia waar hij lang niet zo succesvol bleek te zijn.
Aan het einde van het 2004 seizoen stapte hij over van Honda naar het Yamaha fabrieksteam en in 2005 werd hij daar de teamgenoot van Valentino Rossi.
Colin en Valentino waren geen onbekenden voor elkaar, ze waren een aantal jaren eerder al teamgenoten in de 8 uurs race van Suzuka.
De 2 coureurs werden in de loop van het 2005 seizoen goede vrienden, en Rossi liet ook duidelijk merken dat Colin een goede aanvulling voor het team was.
Het contract van Colin werd aan het einde van 2007 niet meer verlengd, en hij rijdt sinds 2008 bij het klantenteam Monster Yamaha Tech 3.
Tijdens de GP van Maleisië 2011 crashte hij zwaar. Hij en Valentino Rossi konden geen kant meer op en reden tegen Marco Simoncelli aan. Door de impact van de crash werd de helm van Simoncelli zelfs van zijn hoofd getrokken. Colin en Valentino kwamen er met enkel kleerscheuren vanaf, maar Marco overleefde de klap niet.
