ブロモクリプチン

ブロモクリプチン

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 (5′α)-2-Bromo-12′-hydroxy-5′-(2-methylpropyl)-3′,6′,18-trioxo-2′-(propan-2-yl)ergotaman
臨床データ
販売名	Parlodel（パーロデル)、他多数[1]
Drugs.com	monograph,国別販売名(英語) International Drug Names
MedlinePlus	a682079
胎児危険度分類	AU: A US: B
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) CA: ℞-only UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
薬物動態データ
生物学的利用能	28% of oral dose absorbed
代謝	Extensively liver-mediated
半減期	12-14 時間
排泄	85% 胆汁中 (糞）, 2.5-5.5% 尿中
データベースID
CAS番号	25614-03-3
ATCコード	G02CB01 (WHO) N04BC01 (WHO)
PubChem	CID: 31101
IUPHAR/BPS（英語版）	35
DrugBank	DB01200
ChemSpider	28858
UNII	3A64E3G5ZO
KEGG	D03165
ChEBI	CHEBI:3181
ChEMBL	CHEMBL493
別名	2-Bromoergocriptine
化学的データ
化学式	C32H40BrN5O5
分子量	654.595 g/mol
SMILES BrC1=C(C[C@H]2N(C)C3)C4=C(C=CC=C4C2=C[C@H]3C(N[C@]5(C(C)C)O[C@@]6(N([C@@H](CC(C)C)C(N7CCC[C@H]76)=O)C5=O)O)=O)N1
InChI InChI=1S/C32H40BrN5O5/c1-16(2)12-24-29(40)37-11-7-10-25(37)32(42)38(24)30(41)31(43-32,17(3)4)35-28(39)18-13-20-19-8-6-9-22-26(19)21(27(33)34-22)14-23(20)36(5)15-18/h6,8-9,13,16-18,23-25,34,42H,7,10-12,14-15H2,1-5H3,(H,35,39)/t18-,23-,24+,25+,31-,32+/m1/s1 Key:OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N

ブロモクリプチン（英: bromocriptine、商品名 Parlodel（パーロデル）など[1]）は、下垂体腫瘍、パーキンソン病（PD）、高プロラクチン血症、神経弛緩薬悪性症候群、および2型糖尿病の治療に用いられる、エルゴリン誘導体でドーパミンアゴニスト。

1968年に特許を取得し、1975年に医療用として承認された[2]。

医療用途

ブロモクリプチンは、末端肥大症、無月経、不妊症、性腺機能低下症、プロラクチン分泌腺腫などの高プロラクチン血症に関連する症状の治療に用いられる。また、卵巣過剰刺激症候群の予防にも用いられる[3][4][5]。

パーキンソン病の治療にも用いられる[3]。

1980年代後半以降、コカイン離脱症状を軽減するために適応外で使用されてきたが、この使用法のエビデンスは不十分である[6]。

ブロモクリプチンの速放性製剤（quick-release formulation）は、2型糖尿病の治療にも用いられる[7][8][9]。

副作用

最も頻度の高い副作用は、吐気、起立性低血圧、頭痛、および脳幹嘔吐中枢の刺激による嘔吐である[10]。産褥期の重大な結果を伴う血管攣縮、たとえば心筋梗塞や脳卒中などが報告されているが、非常に稀な事象であるように考えられている[11]。（指または足指の）末梢血管痙攣は、レイノー現象を引き起こす可能性がある。ブロモクリプチンを使うことで、精神病症状の原因または悪化と、逸話的に関連付けられている（そのメカニズムは、一般にドーパミン受容体をブロックするほとんどの抗精神病薬とは反対）[12]。パーキンソン病の治療にブロモクリプチンが高用量で使用された場合肺線維症が報告されている[13]。

2014年、出産後の乳分泌を抑制するための使用が行われ、この文脈では、深刻な心血管、神経学的または精神医学的イベントとの因果関係は除外できず、全体的な発生率は0.005％から0.04％の範囲と推定された。報告に基づき、追加の安全上の注意事項とより厳しい処方規則が提案された[14]。胆汁酸塩排出ポンプ（bile salt export pump; BSEP）阻害剤でもある[15]。

ドーパミン作動薬の長期使用後の、用量減少中または中止中に離脱症候群が発生し、次の副作用が生じる可能性がある：不安、パニック発作、不快感（dysphoria）、抑うつ、興奮、過敏性、自殺念慮、疲労、起立性低血圧、悪心、嘔吐、発汗、全身の痛み、および薬物への渇望。これらの離脱症状はすぐに終わり完全に回復する人もいれば、数ヶ月または数年持続する長期離脱症候群が発生する人もいる[16]。

薬理学

ブロモクリプチンは、ドーパミン D₂受容体[17]およびさまざまなセロトニン受容体の強力なアゴニスト。また、グルタミン酸トランスポーターGLT1を逆転させることにより、グルタミン酸の放出を阻害する[18]。

ブロモクリプチンは、以下のモノアミン受容体を刺激する：[19]

• ドーパミンD ₁ファミリー
  • D₁ （K _i = 682 nM）
  • D₅ （K _i = 496 nM）
• ドーパミンD ₂ファミリー
  • D₂ （K _i = 2.96 nM）
  • D₃ （K _i = 5.42 nM）
  • D₄ （K _i = 328 nM）
• セロトニン 5-HT
  • 5-HT_1A （K _i = 12.9 nM）
  • 5-HT_1B （K _i = 355 nM）
  • 5-HT_1D （K _i = 10.7 nM）
  • 5-HT_2A （K _i = 107 nM）
  • 5-HT_2B （K _i = 56.2 nM）
  • 5-HT_2C （K _i = 741 nM）
  • 5-HT₆ （K _i = 33 nM）
• アドレナリンαファミリー
  • α_1A （K _i = 4.17 nM）
  • α_1B（K _i = 1.38 nM）
  • α_1D （K _i = 1.12 nM）
  • α_2A （K _i = 11.0 nM）
  • α_2B （K _i = 34.7 nM）
  • α_2C （K _i = 28.2 nM）
• アドレナリンβファミリー
  • β₁（K _i = 589 nM）
  • β₂（K _i= 741 nM）

化学

すべてのエルゴペプチドと同様に、ブロモクリプチンはシクロールである。そのトリペプチド部分の2つのペプチド基が架橋され、アミド官能性を有する2つの環の間に > NC(OH)< 接合部を形成する。

ブロモクリプチンは、天然の麦角アルカロイドであるエルゴクリプチン（リセルグ酸の誘導体）の半合成誘導体であり、N-ブロモスクシンイミドを使用したエルゴクリプチンの臭素化によって合成される[20][21]。

歴史

ブロモクリプチンは1965年にSandozの科学者によって発見され、1968年に最初に公開された。最初にParlodelというブランド名で販売された[22][23]。

ブロモクリプチンの速放性製剤は、2009年にFDAによって承認された[24]。

社会と文化

2017年7月現在、ブロモクリプチンの商品名は以下の通り：

Abergin, Barlolin, Brameston, Brocriptin, Brom, Broma-Del, Bromergocryptine, Bromergon, Bromicon, Bromocorn, Bromocriptin, Bromocriptina, Bromocriptine, Bromocriptine mesilate, Bromocriptine mesylate, Bromocriptine methanesulfonate, Bromocriptini mesilas, Bromocriptinmesilat, Bromodel, Bromokriptin, Bromolac, Bromotine, Bromtine, Brotin, Butin, Corpadel, Cripsa, Criptine, Criten, Cycloset, Degala, Demil, Deparo, Deprolac, Diacriptin, Dopagon, Erenant, Grifocriptina, Gynodel, kirim, Kriptonal, Lactodel, Medocriptine, Melen, Padoparine（パドパリン）, Palolactin, Parlodel（パーロデル）, Pravidel, Proctinal, Ronalin, Semi-Brom, Serocriptin, Serocryptin, Suplac, Syntocriptine, Umprel, Unew, Updopa, Upnol B, and Volbro[1]、および後発品。

2017年7月の時点で、メトホルミン配合薬がDiacriptin-Mとして、またPseudogravinブランドの獣医薬としても販売されていた[1]。

脚注

1. ^ “Bromocriptine international brand names”. Drugs.com. 6 August 2017時点のオリジナルよりアーカイブ。13 July 2017閲覧。
2. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006) (英語). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 533. ISBN 9783527607495. https://books.google.ca/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA533 
3. ^ Bromocriptine mesylate tablets -- original uses - ウェイバックマシン（2017年2月28日アーカイブ分） FDA For label updates see FDA index page for NDA 017962 Archived 2017-06-29 at the Wayback Machine.
4. Molitch, ME (7 February 2017). “Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review.”. JAMA 317 (5): 516–524. doi:10.1001/jama.2016.19699. PMID 28170483. 
5. Tang, H; Mourad, S; Zhai, SD; Hart, RJ (30 November 2016). “Dopamine agonists for preventing ovarian hyperstimulation syndrome.”. The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD008605. doi:10.1002/14651858.CD008605.pub3. PMC 6465062. PMID 27901279. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6465062/. 
6. Minozzi, S; Amato, L; Pani, PP; Solimini, R; Vecchi, S; De Crescenzo, F; Zuccaro, P; Davoli, M (27 May 2015). “Dopamine agonists for the treatment of cocaine dependence.”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD003352. doi:10.1002/14651858.CD003352.pub4. PMID 26014366. 
7. Bromocriptine mesylate tablet label - ウェイバックマシン（2018年5月13日アーカイブ分）. For label updates see FDA index page for NDA 020866 Archived 2017-06-28 at the Wayback Machine.
8. Garber, AJ; Blonde, L; Bloomgarden, ZT; Handelsman, Y; Dagogo-Jack, S (2013). “The role of bromocriptine-QR in the management of type 2 diabetes expert panel recommendations.”. Endocrine Practice 19 (1): 100–6. doi:10.4158/EP12325.OR. PMID 23337160. 
9. Liang, W; Gao, L; Li, N; Wang, B; Wang, L; Wang, Y; Yang, H; You, L et al. (October 2015). “Efficacy and Safety of Bromocriptine-QR in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.”. Hormone and Metabolic Research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et Metabolisme 47 (11): 805–12. doi:10.1055/s-0035-1559684. PMID 26332757. 
10. Weil, C. (1986). “The safety of bromocriptine in long-term use: a review of the literature”. Current Medical Research and Opinion 10 (1): 25–51. doi:10.1185/03007998609111089. PMID 3516579. 
11. Iffy, L; McArdle, JJ; Ganesh, V; Hopp, L (1996). “Bromocriptine related atypical vascular accidents postpartum identified through medicolegal reviews”. Medicine and Law 15 (1): 127–34. PMID 8691994. 
12. Boyd, A. (1995). “Bromocriptine and psychosis: a literature review”. The Psychiatric Quarterly 66 (1): 87–95. doi:10.1007/BF02238717. PMID 7701022. 
13. Todman, D.; Oliver, W.; Edwards, R. (1990). “Pleuropulmonary fibrosis due to bromocriptine treatment for Parkinson's disease”. Clinical and Experimental Neurology 27: 79–82. PMID 2129961. 
14. European Medicines Agency - News and Events - CMDh endorses restricted use of bromocriptine for stopping breast milk production - ウェイバックマシン（2014年8月28日アーカイブ分）
15. Montanari, Floriane; Pinto, Marta; Khunweeraphong, Narakorn; Wlcek, Katrin; Sohail, M. Imran; Noeske, Tobias; Boyer, Scott; Chiba, Peter et al. (2016). “Flagging Drugs That Inhibit the Bile Salt Export Pump”. Molecular Pharmaceutics 13 (1): 163–71. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00594. PMID 26642869. http://www.zora.uzh.ch/id/eprint/118806/1/acs.molpharmaceut.pdf. 
16. “Dopamine agonist withdrawal syndrome: implications for patient care”. Drugs Aging 30 (8): 587–92. (2013). doi:10.1007/s40266-013-0090-z. PMID 23686524. 
17. De Leeuw Van Weenen, J. E.; Parlevliet, E. T.; Maechler, P.; Havekes, L. M.; Romijn, J. A.; Ouwens, D. M.; Pijl, H.; Guigas, B. (2010). “The dopamine receptor D2 agonist bromocriptine inhibits glucose-stimulated insulin secretion by direct activation of the α2-adrenergic receptors in beta cells”. Biochemical Pharmacology 79 (12): 1827–36. doi:10.1016/j.bcp.2010.01.029. PMID 20138024. 
18. Shirasaki, Y; Sugimura, M; Sato, T (September 2010). “Bromocriptine, an ergot alkaloid, inhibits excitatory amino acid release mediated by glutamate transporter reversal.”. European Journal of Pharmacology 643 (1): 48–57. doi:10.1016/j.ejphar.2010.06.007. PMID 20599932. 
19. National Institute ofMental Health. PDSD Ki Database (Internet) [cited 2013 Jul 24]. ChapelHill (NC): University of North Carolina. 1998-2013. Available from: “Archived copy”. 2013年11月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年11月26日閲覧。
20. E. Fluckiger, A. Hofmann, アメリカ合衆国特許第 3,752,814号 (1973)
21. A. Hofmann, E. Flueckiger, DE 1926045  (1969)
22. Sneader, Walter; Corey, E. J. (2005) (英語). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. p. 352. ISBN 9780471899792. https://books.google.com/books?id=Cb6BOkj9fK4C&pg=PA352 
23. Beekman, Andrew M.; Barrow, Russell A. (2014). “Fungal Metabolites as Pharmaceuticals”. Australian Journal of Chemistry 67 (6): 827. doi:10.1071/CH13639. 
24. Holt, RI; Barnett, AH; Bailey, CJ (December 2010). “Bromocriptine: old drug, new formulation and new indication.”. Diabetes Obes. Metab. 12 (12): 1048–57. doi:10.1111/j.1463-1326.2010.01304.x. PMID 20977575. 

関連項目

• カベルゴリン（英語版）

外部リンク

• Medical Information on Various Drugs - ウェイバックマシン（2009年8月22日アーカイブ分） - AcromegalyCommunity.com：Acromegaly-薬物、副作用、および処方プログラムについて
• Bromocriptine - MedlinePlus DrugInfo
• Bromocriptine - drugs.com