アミロイド前駆体タンパク質

APP
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1AAP, 1AMB, 1AMC, 1AML, 1BA4, 1BA6, 1BJB, 1BJC, 1BRC, 1CA0, 1HZ3, 1IYT, 1MWP, 1OWT, 1QCM, 1QWP, 1QXC, 1QYT, 1TAW, 1TKN, 1X11, 1Z0Q, 1ZJD, 2BEG, 2BP4, 2FJZ, 2FK1, 2FK2, 2FK3, 2FKL, 2FMA, 2G47, 2IPU, 2LFM, 2LLM, 2LMN, 2LMO, 2LMP, 2LMQ, 2LOH, 2LP1, 2OTK, 2R0W, 2WK3, 2Y29, 2Y2A, 2Y3J, 2Y3K, 2Y3L, 3AYU, 3DXC, 3DXD, 3DXE, 3GCI, 3IFL, 3IFN, 3IFO, 3IFP, 3JTI, 3KTM, 3L33, 3L81, 3MOQ, 3NYL, 3SV1, 3U0T, 3UMH, 3UMI, 3UMK, 4HIX, 1ZE7, 1ZE9, 2LNQ, 2LZ3, 2LZ4, 2M4J, 2M9R, 2M9S, 2MGT, 2MJ1, 2MPZ, 2MVX, 2MXU, 3BAE, 3BKJ, 3JQ5, 3JQL, 3MXC, 3NYJ, 3OVJ, 3OW9, 4JFN, 4M1C, 4MDR, 4NGE, 4OJF, 4ONF, 4ONG, 4PQD, 4PWQ, 4MVI, 4MVK, 4MVL, 4XXD, 5CSZ, 5AMB, 5AEF, 5AM8, 5BUO, 5HOY, 5HOW, 5HOX, 5KK3, 5C67, 2NAO
識別子
記号	APP, AAA, ABETA, ABPP, AD1, APPI, CTFgamma, CVAP, PN-II, PN2, amyloid beta precursor protein, preA4, alpha-sAPP
外部ID	OMIM: 104760 MGI: 88059 HomoloGene: 56379 GeneCards: APP
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 21番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 25,880,550 bp[1] 終点 26,171,128 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 16番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 84,746,573 bp[2] 終点 84,970,654 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • heparin binding • 受容体結合 • acetylcholine receptor binding • 金属イオン結合 • 酵素結合 • peptidase activator activity • peptidase inhibitor activity • 血漿タンパク結合 • DNA結合 • growth factor receptor binding • PTB domain binding • serine-type endopeptidase inhibitor activity • identical protein binding • 遷移金属イオン結合 • シグナル伝達受容体活性化因子活性 細胞の構成要素 • 細胞質 • エンドソーム • 細胞質基質 • trans-Golgi network membrane • 膜 • cell-cell junction • シナプス • 細胞外領域 • ciliary rootlet • spindle midzone • neuron projection • rough endoplasmic reticulum • 樹状突起スパイン • endosome lumen • dendritic shaft • cell surface • 終末ボタン • 脂質ラフト • エキソソーム • integral component of membrane • ゴルジ体 • 成長円錐 • 神経筋接合 • receptor complex • 細胞膜 • apical part of cell • astrocyte projection • growth cone lamellipodium • 神経繊維 • nuclear envelope lumen • clathrin-coated pit • platelet alpha granule lumen • integral component of plasma membrane • main axon • smooth endoplasmic reticulum • COPII-coated ER to Golgi transport vesicle • growth cone filopodium • cytoplasmic vesicle • 細胞外空間 • Golgi lumen • perinuclear region of cytoplasm • early endosome • endoplasmic reticulum lumen • Golgi-associated vesicle • cell projection • 細胞体 • presynaptic active zone • recycling endosome • 細胞核 • シナプス小胞 生物学的プロセス • cellular response to nerve growth factor stimulus • amyloid fibril formation • negative regulation of neuron differentiation • neuromuscular process controlling balance • タンパク質リン酸化 • regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity • cellular copper ion homeostasis • neuron projection development • cellular response to cAMP • suckling behavior • アポトーシス • locomotory behavior • adult locomotory behavior • positive regulation of mitotic cell cycle • axo-dendritic transport • 酸化ストレスへの反応 • mRNA polyadenylation • collateral sprouting in absence of injury • ionotropic glutamate receptor signaling pathway • Notchシグナリング • negative regulation of peptidase activity • smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis • synaptic assembly at neuromuscular junction • neuron remodeling • 樹状突起発生 • extracellular matrix organization • cholesterol metabolic process • mating behavior • cellular response to norepinephrine stimulus • 神経系発生 • 細胞接着 • response to lead ion • 遺伝子発現調節 • positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle • axon midline choice point recognition • visual learning • エンドサイトーシス • axonogenesis • regulation of multicellular organism growth • platelet degranulation • positive regulation of peptidase activity • 前脳発生 • regulation of protein binding • regulation of translation • シナプスの構造または活動性の制御 • 細胞のプロセス • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • negative regulation of endopeptidase activity • response to yeast • antibacterial humoral response • antifungal humoral response • 自然免疫 • defense response to Gram-negative bacterium • defense response to Gram-positive bacterium • neuron apoptotic process • positive regulation of protein phosphorylation • astrocyte activation involved in immune response • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 • 学習と記憶 • 学習 • negative regulation of cell population proliferation • response to radiation • positive regulation of gene expression • 遺伝子発現の負の調節 • positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation • microglia development • regulation of Wnt signaling pathway • positive regulation of protein binding • tumor necrosis factor production • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation • positive regulation of phosphorylation • 翻訳後修飾 • positive regulation of JNK cascade • astrocyte activation • regulation of long-term neuronal synaptic plasticity • regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation • synapse organization • 認識 • positive regulation of DNA-binding transcription factor activity • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity • positive regulation of astrocyte activation • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • cellular response to copper ion • cellular response to manganese ion • modulation of excitatory postsynaptic potential • regulation of spontaneous synaptic transmission • negative regulation of long-term synaptic potentiation • positive regulation of long-term synaptic potentiation • positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling • positive regulation of amyloid-beta formation • positive regulation of microglial cell activation • cellular response to amyloid-beta • negative regulation of low-density lipoprotein receptor activity • regulation of presynapse assembly • positive regulation of amyloid fibril formation • neuron projection maintenance • positive regulation of signaling receptor activity • regulation of NMDA receptor activity • positive regulation of T cell migration • response to interleukin-1 • positive regulation of glycolytic process 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	351	11820
Ensembl	ENSG00000142192	ENSMUSG00000022892
UniProt	P05067	P12023
RefSeq (mRNA)	NM_201414 NM_000484 NM_001136016 NM_001136129 NM_001136130 NM_001136131 NM_001204301 NM_001204302 NM_001204303 NM_201413 NM_001385253	NM_001198823 NM_001198824 NM_001198825 NM_001198826 NM_007471
RefSeq (タンパク質)	NP_000475 NP_001129488 NP_001129601 NP_001129602 NP_001129603 NP_001191230 NP_001191231 NP_001191232 NP_958816 NP_958817	NP_001185752 NP_001185753 NP_001185754 NP_001185755 NP_031497
場所 (UCSC)	Chr 21: 25.88 – 26.17 Mb	Chr 21: 84.75 – 84.97 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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アミロイド前駆体タンパク質（アミロイドぜんくたいタンパクしつ、英: amyloid precursor protein、略称: APP）またはアミロイドβ前駆体タンパク質は、多くの組織で発現している内在性膜タンパク質で、神経細胞のシナプスに濃縮されている。主要な機能は未知であるが、シナプス形成[5]、神経可塑性（英語版）[6]、抗菌活性[7]、鉄排出[8]の調節因子であると示唆されている。APPは、タンパク質分解によって形成されるアミロイドβ（Aβ）の前駆体として最もよく知られている。Aβは37–49アミノ酸残基からなるポリペプチドで、アミロイド型のAβはアルツハイマー病患者の脳に存在するアミロイド斑の主要な構成要素である。

遺伝子

APPは進化的に古くから存在し、高度に保存されたタンパク質である[9]。ヒトのAPPをコードする遺伝子は21番染色体に位置し、290 kbにわたる18のエクソンからなる[10][11]。ヒトでは、選択的スプライシングによるアイソフォームがいくつか観察されており、アミノ酸長は639–770アミノ酸の範囲である。神経細胞では特定のアイソフォームが選択的に発現しており、アイソフォームの比率の変化はアルツハイマー病と関係している[12]。APPに相同なタンパク質は、ショウジョウバエDrosophila、線虫Caenorhabditis elegans[13]、そしてすべての哺乳類[14]で同定されている。タンパク質のAβ領域は膜貫通ドメインに位置し、種間での保存性ははっきりせず、APPの天然状態での生物学的機能との明確な関係もみられない[14]。

Aβ生成領域を含むAPPの重要領域の変異は、アルツハイマー病に対する家族性の感受性を引き起こす[15][16][17]。例えば、Aβ領域の外側のいくつかの変異は家族性アルツハイマー病と関係しており、Aβの産生が劇的に増加することが判明している[18]。

APP遺伝子のA673T変異はアルツハイマー病に対する保護効果がある。この置換はβ-セクレターゼ切断部位に近接しており、in vitroではAβの形成は40%減少する[19]。

構造

銅イオンと結合したAPPのCuBD。金属配位に関与する2つのヒスチジンと1つのチロシンの、Cu(I)結合状態、Cu(II)結合状態、非結合状態のコンフォメーションが示されているが、わずかな違いしか見られない。

細胞外のE2ドメインの二量体型コイルドコイル構造はショウジョウバエからヒトまで最も高度に保存されている領域の1つである。このドメインはスペクトリンの構造と類似しており、ヘパラン硫酸プロテオグリカンと結合すると考えられている[20]。

APPの配列には、大部分が独立してフォールディングを行う、明確な構造ドメインが多数同定されている。細胞外領域は細胞内領域よりもずっと大きく、E1ドメインとE2ドメインに分けられ、両者は酸性ドメイン（AcD）によって連結されている。E1は成長因子様ドメイン（英語版）（GFLD）と銅結合ドメイン（CuBD）の2つのサブドメインからなり、両者は密接に相互作用している[21]。セリンプロテアーゼ阻害因子ドメインがAcDとE2ドメインの間に存在するが、脳で発現しているアイソフォームには存在しない[22]。APPの完全な結晶構造は解かれていないが、個々のドメインの結晶化には成功しており、GFLD[23]、CuBD[24]、完全なE1ドメイン[24]とE2ドメイン[20]の構造が得られている。

翻訳後のプロセシング

APPは、グリコシル化、リン酸化、シアル酸化、チロシン硫酸化を含む広範囲の翻訳後修飾を受けるとともに、多くのタイプのタンパク質分解によるプロセシングによってペプチド断片が作り出される[25]。一般的に切断はセクレターゼ（英語版）ファミリーのプロテアーゼによって行われ、α-セクレターゼとβ-セクレターゼはともに細胞外ドメインをほぼ完全に切除する。その結果、アポトーシスと関係している可能性のある、膜に固定されたC末端フラグメントが生じる[14]。β-セクレターゼによる切断後、γ-セクレターゼによって膜貫通ドメイン内で切断されることでAβフラグメントが形成される。γ-セクレターゼは複数のサブユニットからなる巨大複合体であり、その構成要素は完全には特定されていないものの、アルツハイマー病の主要な遺伝性危険因子として同定されているプレセニリンが含まれている[26]。

APPのアミロイド形成性プロセシングは脂質ラフトの存在と関係している。APP分子が膜の脂質ラフト領域に存在するときにはβ-セクレターゼがAPPにアクセスしやすくそのため切断を行いやすくなるが、APPが脂質ラフト外に存在するときには非アミロイド形成性のα-セクレターゼによって切断されやすい[27]。γ-セクレターゼの活性も脂質ラフトと関係している[28]。コレステロールに脂質ラフトを維持する役割があることは、高コレステロールとアポリポプロテインEの遺伝子型がアルツハイマー病の主要な危険因子であるという観察結果の説明となる[29]。

生物学的機能

APPの天然状態での生物学的役割はアルツハイマー病研究において関心が高いものの、未解明の部分が多い。

シナプス形成と修復

APPの役割として最もよく実証されているのは、シナプスの形成と修復である[5]。APPの発現は神経細胞の分化の過程そして神経損傷後にアップレギュレーションされる。細胞シグナル伝達、長期増強、細胞接着における役割が提唱されているが、それらを支持する研究は限られている[14]。特に、翻訳後のプロセシングの類似性から、Notchシグナリングとの比較が行われている[30]。

APPのノックアウトマウスは生存可能であり、一般的な神経消失を伴わない長期増強の障害と記憶消失を含む、比較的軽微な表現型を示す[31]。一方、APPの発現をアップレギュレーションしたトランスジェニックマウスも長期増強の障害を示すことが報告されている[32]。

論理的な推論としては、アルツハイマー病ではAβが過剰に蓄積しているため、その前駆体であるAPPも同様に増加していると考えられる。しかしながら、アミロイド斑に近接する神経細胞体のAPPの含有量は少ない[33]。このAPPの欠乏は、切断の増加よりむしろ産生の減少によるものであることがデータからは示唆される。神経細胞におけるAPPの喪失は、認知症に寄与する生理学的な機能欠損に影響を与えている可能性がある。

体細胞組換え

ヒトの脳の神経細胞では、APPをコードする遺伝子で高頻度の体細胞組換え（英語版）が生じている[34]。孤発性アルツハイマー病患者の神経細胞では、健康な人の神経細胞よりも、体細胞組換えによるAPP遺伝子の多様性が増大している[34]。

順行性軸索輸送

神経細胞の細胞体で合成された分子は、末端のシナプスへ輸送を行う必要がある。この輸送は、速い順行性輸送（fast anterograde transport）によって行われる。APPは積み荷とキネシンとの相互作用を媒介し、この輸送を促進することが示されている。具体的には、細胞質側のC末端側の15アミノ酸の短いペプチド配列がモータータンパク質との相互作用に必要とされる[35]。APPとキネシンの間の相互作用はAPPのペプチド配列特異的であり、ペプチドを付加した蛍光ビーズを用いた輸送実験では、APPの15アミノ酸が付加されたビーズは輸送されたが、代わりにグリシンのみが付加されたビーズや他のペプチドが付加されたビーズは運動性を持たなかった[36]。

鉄排出

マウスでの研究によってアルツハイマー病の異なる面が明らかにされた。APPはセルロプラスミンに似たフェロキシダーゼ活性を持ち、フェロポーチンとの相互作用によって鉄の排出を促進することが判明した。この活性は、アルツハイマー病では蓄積したAβにトラップされた亜鉛によってブロックされるようである[8]。APPのmRNAの5'UTRには鉄応答性エレメント（IRE）が存在し、一塩基多型によって翻訳に異常が生じることが示されている[37]。

一方、APPのE2ドメインがフェロキシダーゼ活性を持ち、Fe(II)の排出を促進するという仮説は、E2ドメインに提唱された部位はフェロキシダーゼ活性を持たないことから、不正確である可能性がある[38][39]。

APPはE2ドメイン内でフェロキシダーゼ活性を持たないため、APPによって調節されるフェロポーチンからの鉄の排出機構に対して精査が行われている。あるモデルは、APPは鉄排出タンパク質フェロポーチンの細胞膜中での安定化作用をもち、それによって膜中のフェロポーチンの総数が増加していることを示唆している。鉄輸送体はその後、哺乳類の既知のフェロキシダーゼ（セルロプラスミンやヘファエスチン）によって活性化される[40]。

ホルモンによる調節

APPとそれに関係するすべてのセクレターゼが発生初期に発現しており、生殖内分泌に重要な役割を果たしている。セクレターゼによるプロセシングの差によって、ヒト胚性幹細胞（hESC）の増殖や、神経前駆細胞（NPC）への分化が調節されている。妊娠ホルモンであるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）はAPPの発現とhESCの増殖を増加させるが[41]、プロゲステロンはAPPのプロセシングを非アミロイド形成性経路へ差し向け、hESCのNPCへの分化を促進する[42][43][44]。

APPやその切断産物が、分裂期を過ぎたの神経細胞の増殖や分化を促進することはない。むしろ、分裂期を過ぎた神経細胞での野生型または変異型APPの過剰発現は、細胞周期の再進行後にアポトーシスによる細胞死を誘導する[45]。男女ともに更年期における性ホルモン（プロゲステロンを含む）の喪失と黄体形成ホルモン（成人でhCGに相当する）の上昇は、アミロイドβの産生を駆動し[46]、分裂期を過ぎた神経細胞の細胞周期を再進行させると考えられている。

相互作用

アミロイド前駆体タンパク質は次に挙げる因子と相互作用することが示されている

• APBA1（英語版）[47][48]
• APBA2（英語版）[47][49][50]
• APBA3（英語版）[47][51]
• APBB1（英語版）[48][52][53][54][55]
• APPBP1（英語版）[56]
• APPBP2（英語版）[57]
• BCAP31（英語版）[58]
• BLMH（英語版）[59]
• CLSTN1（英語版）[49][60]
• CAV1[61]
• COL25A1（英語版）[62]
• FBLN1（英語版）[63]
• GSN（英語版）[64]
• HSD17B10（英語版）[65]
• SHC1（英語版）[66]

APPは、アルツハイマー病を含む多数の脳疾患に関係しているタンパク質であるリーリンとも相互作用する[67]。

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000142192 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022892 - Ensembl, May 2017
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外部リンク

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• Entrez Gene: APP amyloid beta (A4) precursor protein (peptidase nexin-II, Alzheimer disease)
• Human APP genome location and APP gene details page in the UCSC Genome Browser.