アゼラスチン

アゼラスチン

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 (RS)-4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-2-(1-methylazepan-4-yl)-phthalazin-1-one
臨床データ
販売名	Astelin, Optivar, Allergodil, others.[1]
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a603009
胎児危険度分類	US: C
法的規制	AU: 薬局取扱薬(S2) UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
薬物動態データ
生物学的利用能	40% (intranasal)
半減期	22 hours
データベースID
CAS番号	58581-89-8
ATCコード	R01AC03 (WHO) R06AX19 (WHO), S01GX07 (WHO)
PubChem	CID: 2267
IUPHAR/BPS（英語版）	7121
DrugBank	DB00972
ChemSpider	2180
UNII	ZQI909440X
KEGG	D07483
ChEBI	CHEBI:2950
ChEMBL	CHEMBL639
化学的データ
化学式	C22H24ClN3O
分子量	381.898 g/mol
SMILES Clc1ccc(cc1)CC\3=N\N(C(=O)c2ccccc2/3)C4CCCN(C)CC4
InChI InChI=1S/C22H24ClN3O/c1-25-13-4-5-18(12-14-25)26-22(27)20-7-3-2-6-19(20)21(24-26)15-16-8-10-17(23)11-9-16/h2-3,6-11,18H,4-5,12-15H2,1H3 Key:MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N

アゼラスチン（Azelastine）は、オプティバール（Optivar）などの商品名で販売されている主にアレルギー性鼻炎（花粉症）を治療するための点鼻スプレー薬、または、アレルギー性結膜炎の目薬として使用される医薬品である[2][3]。この他に、喘息や皮膚の発疹の治療にも用いられ、その投与法は経口である[4]。日本での商品名はアゼプチン。薬効の発現は、目薬の場合は数分以内、点鼻薬の場合は1時間以内である[3]。効果は最大12時間持続する[3]。日本では錠剤のみが承認されている。

一般的な副作用には、頭痛、眠気、味覚の変化、喉の痛みなどがあげられる[3]。妊娠中または授乳中の人への使用が安全かどうかは不明確である[5]。

アゼラスチンは第二世代の抗ヒスタミン薬であり、その作用機序はヒスタミンを含む多くの炎症性メディエーターの放出を阻害することにより効果がある[4][3]。

アゼラスチンは1971年に特許認可され、1986年に医薬品として使用されるようになった[6]。後発医薬品として入手できる。2019年時点のイギリスの国民保健サービスにかかる費用は、22mLのボトル1本約10.50ポンドである[2]。米国での卸売価格は22mLのボトル1本約8.40米ドルである[7]。

効能・効果

• 気管支喘息
• アレルギー性鼻炎
• 蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚瘙痒症、痒疹

副作用

重大な副作用は知られていない。

0.1～5%に、眠気、倦怠感、口渇、悪心・嘔吐、苦味感、味覚異常が生じる[8]。

アゼラスチンは、成人および小児のアレルギー性鼻炎患者において、安全かつ良好な忍容性を示す[9][10][11]。苦味、頭痛、鼻灼け、眠気が最も頻繁に報告される有害事象である。米国の処方勧告では、アルコールおよび／または他の中枢神経系抑制剤の同時使用が警告されているが、現在まで、アゼラスチン点鼻薬の中枢神経系への影響を評価した研究はない。最近の研究では、プラセボ投与と比較して同程度の傾眠（約2％）が認められている[12][13]。

鼻腔スプレーの抗ヒスタミン薬（アゼラスチン製剤を含む）で無嗅覚症が起こる可能性がある[3]。

作用機序

1. 細胞内へのカルシウム流入抑制作用、5-リポキシゲナーゼの阻害作用、細胞内サイクリック AMP 上昇[14]作用、細胞膜安定化作用等により、肺組織、好中球、好酸球からのロイコトリエンC₄、D₄、B₄の産生・遊離を抑制する。また、ロイコトリエンC₄、D₄の回腸及び気管支筋の収縮作用、ロイコトリエン B₄の好中球遊走作用を抑制する[15][16][17][18]。
2. 好塩基球および肥満細胞からのヒスタミンの遊離を抑制し、気管筋、回腸を用いた収縮反応において抗ヒスタミン作用を示す[18][19][20][21][22]。
3. 本薬は、ロイコトリエンB₄による好中球の遊走、PAFによる好酸球の遊走・浸潤を抑制する。また好中球からの活性酸素の産生を顕著に抑制する[17][23][24]。

• モルモット及びラットの受身皮膚アナフィラキシー（PCA）反応、ロイコトリエン、PAF、ヒスタミン吸入によるモルモットの実験的喘息、イヌの実験的アレルギー性鼻炎、モルモットのアルサス反応（III型アレルギー反応）を低用量の経口投与で持続的に抑制する[25][26][27][28]。
• 気道・鼻粘膜過敏性測定試験において、喘息患者およびアレルギー性鼻炎患者の気道・鼻粘膜の過敏性を低下させることが確認されている[29][30]。

薬物動態

アゼラスチンの全身バイオアベイラビリティは、鼻腔内投与で約40％[31]、経口投与で約95%である[32]:14。最大血漿濃度（Cmax）は鼻腔内投与で2-3時間以内に、経口投与で約6時間[32]:13で観察される。排泄半減期は22時間、定常分布容積は14.5l/kg、血漿クリアランスは0.5l/h/kgである（静脈内投与および経口投与のデータに基づく）。また、経口投与量の約75％が糞便中に排泄される。経口投与したアゼラスチンの薬物動態は、年齢、性別、肝障害の影響を受けない[31]。

アゼラスチンは、シトクロムP450ファミリーによって酸化的に代謝され、N-デスメチルアゼラスチン（活性あり）と2つの不活性酸化代謝物（オキソ体と水酸化体）に変化する[31][32]:16。

出典

1. Drugs.com Drugs.com international listings for azelastine Page accessed June 28, 2015
2. ^ British national formulary : BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. (2018). pp. 1169. ISBN 9780857113382 
3. ^ “Azelastine Hydrochloride Monograph for Professionals” (英語). Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 3 March 2019閲覧。
4. ^ Aronson, Jeffrey K. (2015) (英語). Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions. Elsevier. p. 782. ISBN 9780444537164. https://books.google.de/books?id=NOKoBAAAQBAJ&pg=PA782 
5. “Azelastine ophthalmic (Optivar) Use During Pregnancy” (英語). Drugs.com. 26 March 2019閲覧。
6. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006) (英語). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 548. ISBN 9783527607495. https://books.google.ca/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA548 
7. “NADAC as of 2019-02-27” (英語). Centers for Medicare and Medicaid Services. 3 March 2019閲覧。
8. “アゼプチン錠0.5mg／アゼプチン錠1mg 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. PMDA. 2021年5月18日閲覧。
9. McNeely, W; Wiseman, LR (July 1998). “Intranasal azelastine. A review of its efficacy in the management of allergic rhinitis.”. Drugs 56 (1): 91–114. doi:10.2165/00003495-199856010-00011. PMID 9664202. 
10. “A double-blind, controlled trial to assess the safety and efficacy of azelastine nasal spray in seasonal allergic rhinitis”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 94 (5): 818–25. (November 1994). doi:10.1016/0091-6749(94)90148-1. PMID 7963150. 
11. “Safety and efficacy of azelastine nasal spray (Astelin NS) for seasonal allergic rhinitis: a 4-week comparative multicenter trial”. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 76 (2): 181–8. (February 1996). doi:10.1016/S1081-1206(10)63420-5. PMID 8595539. 
12. “Effectiveness of azelastine nasal spray compared with oral cetirizine in patients with seasonal allergic rhinitis”. Clinical Therapeutics 27 (5): 543–53. (May 2005). doi:10.1016/j.clinthera.2005.04.012. PMID 15978303. 
13. “Impact of azelastine nasal spray on symptoms and quality of life compared with cetirizine oral tablets in patients with seasonal allergic rhinitis”. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 97 (3): 375–81. (September 2006). doi:10.1016/S1081-1206(10)60804-6. PMID 17042145. 
14. 赤木正明ら (1983). 応用薬理 26 (2): 191-197. 
15. 片山敏, 角田創, 佐久間義範, 甲斐広文, 片山幸一 (1986). “Azelastineのロイコトリエン産生・遊離抑制作用およびロイコトリエン拮抗作用”. Progress in Medicine 6 (6): 1173-1178. 
16. 松村正典, 松本裕, 高橋宏, 宮川薫, 進藤邦彦, 大久保隆男 (1990). “気管支喘息患者好酸球からのロイコトリエンB4, C4, D4産生・遊離とアゼラスチンによる抑制効果について”. 呼吸 9 (2): 206-212. 
17. ^ 折笠悦子, 田島鉄弥 (1989). “ロイコトリエンB4によるヒト好中球遊走反応に対するazelastineの抑制作用”. Progress in Medicine 9 (8): 2272-2279. 
18. ^ 友岡真樹, 宮崎直樹, 相沢久道, 重松信昭, 江島剛 (1988). “Histamine, Leukotriene C4, Platlet Activating Factorによる気道攣縮に対するAzelastineの抑制効果”. アレルギー 37 (4): 213-217. 
19. Little, M.M. et al. (1987). J. Allergy Clin. Immunol. 79 (1): 204. 
20. Chand, Naresh; Pillar, John; Diamantis, William; Perhach, James L.; Duane Sofia, R. (1983-12). “Inhibition of calcium ionophore (A23187)-stimulated histamine release from rat peritoneal mast cells by azelastine: Implications for its mode of action” (英語). European Journal of Pharmacology 96 (3-4): 227–233. doi:10.1016/0014-2999(83)90311-4. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0014299983903114. 
21. Chand, N. et al. (1985). Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 77: 451-455. 
22. Yamanaka, T.; Shoji, T.; Murakami, M.; Igarashi, T. (1981). “Effects of azelastine hydrochloride, a new antiallergic drug, on the gastrointestinal tract”. Arzneimittel-Forschung 31 (8): 1203–1206. ISSN 0004-4172. PMID 6117289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6117289. 
23. 高橋龍太郎, 岡添陽子, 松野剛, 岩田真, 小林純郎, 内海耕慥 (1989). “ルミノール発光による好中球の刺激応答性活性酸素生成の解析とアゼラスチンによる阻害”. Progress in Medicine 9 (9): 2479-2484. 
24. 山井孝夫ら (1989). 第2回アゼプチン研究会記録集 2 (4): 12-14. 
25. Tasaka, K.; Akagi, M. (1979). “Anti-allergic properties of a new histamine antagonist, 4-(p-chlorobenzyl)-2- [N-methyl-perhydroazepinyl-(4)-1-(2H)-phthalazinone hydrochloride (azelastine)”]. Arzneimittel-Forschung 29 (3): 488–493. ISSN 0004-4172. PMID 90510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/90510. 
26. Katayama, S.; Akimoto, N.; Shionoya, H.; Morimoto, T.; Katoh, Y. (1981). “Anti-allergic effect of azelastine hydrochloride on immediate type hypersensitivity reactions in vivo and in vitro”. Arzneimittel-Forschung 31 (8): 1196–1203. ISSN 0004-4172. PMID 6170298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6170298. 
27. Tanigawa, T.; Honda, M.; Miura, K. (1981). “Effect of azelastine hydrochloride on vascular permeability in hypersensitivity reaction skin site in guinea pig”. Arzneimittel-Forschung 31 (8): 1212–1215. ISSN 0004-4172. PMID 6117291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6117291. 
28. Chand, N.; Nolan, K.; Diamantis, W.; Perhach, J. L.; Sofia, R. D. (1986-09). “Inhibition of Leukotriene (SRS-A)-Mediated Acute Lung Anaphylaxis by Azelastine in Guinea Pigs” (英語). Allergy 41 (7): 473–478. doi:10.1111/j.1398-9995.1986.tb00331.x. ISSN 0105-4538. http://doi.wiley.com/10.1111/j.1398-9995.1986.tb00331.x. 
29. 岩田勝, 西浦卓也, 石黒洋, 生田順也, 田野正夫, 辻一彦, 松野丞男, 内藤嘉之, 宮武博之 (1989). “気道過敏性に対するAzelastineの影響”. アレルギー 38 (5): 428-433. 
30. 原田泉, 鵜飼幸太郎, 坂倉康夫, 浜口富美 (1992). “塩酸アゼラスチンの通年性鼻アレルギーに対する鼻粘膜過敏性およびその臨床効果の検討”. 耳鼻咽喉科展望 35 (Supplement6): 469-474. 
31. ^ Horak, Friedrich; Zieglmayer, Ursula Petra (2009). “Azelastine nasal spray for the treatment of allergic and nonallergic rhinitis”. Expert Review of Clinical Immunology 5 (6): 659–69. doi:10.1586/eci.09.38. PMID 20477689. 
32. ^ “アゼプチン錠0.5mg／アゼプチン錠1mg インタビューフォーム”. PMDA. 2021年5月19日閲覧。