アセチルCoAカルボキシラーゼ （英 : acetyl-CoA carboxylase 、ACC ）は、アセチルCoA の不可逆的カルボキシル化 を触媒してマロニルCoA を産生するビオチン 依存性酵素 であり、ビオチンカルボキシラーゼ （英語版 ） カルボキシルトランスフェラーゼ （英語版 ） 原核生物 、そして大部分の植物や藻類の葉緑体 に存在するACCは複数のサブユニットからなる酵素であるのに対し、大部分の真核生物 の細胞質 に存在するACCは複数のドメインからなる巨大な酵素である。ACCの最も重要な機能は脂肪酸生合成 の基質となるマロニルCoAを提供することである[ 1] 転写 段階、また低分子の調節因子、共有結合修飾 によって制御される。ヒトゲノム には2種類のACCの遺伝子 、ACACA （英語版 ） [ 2] ACACB （英語版 ） [ 3] [ 4]
原核生物と植物は、いくつかのポリペプチド鎖から構成される、複数サブユニット型のACCを持つ。ビオチンカルボキシラーゼ（BC）活性、ビオチンカルボキシルキャリアタンパク質 （英語版 ） [ 1] 細胞質基質 にはこのタイプのものが存在する[ 5] ATP 結合（AB）に分けられる。ABはBC内に位置する。ビオチンはBB内のリジン 残基の長い側鎖にアミド結合 を介して共有結合的に結合する。BBはBCとCTの間に位置するため、ビオチンは必要時に双方の活性部位の間を容易に移行する。
哺乳類では2種類のACCが発現しており、両者の主な構造的差異は、ACC2ではN末端にミトコンドリア 標的化配列が存在する点である[ 1]
大腸菌Escherichia coli のACCの結晶構造
E. coli ACCのビオチンカルボキシラーゼサブユニット
E. coli ACCのビオチンカルボキシルキャリアタンパク質サブユニット
E. coli ACCのビオチンカルボキシルトランスフェラーゼサブユニット
ACCによる反応は2段階の機構で進行する[ 6] カルボキシル化 であり、重炭酸 がCO2 の供給源となる。ビオチンからアセチルCoAへのカルボキシル基の転移によるマロニルCoAの形成が2番目の反応であり、CTによって触媒される。
ACAC(A,B)の反応機構。色分けは酵素 補酵素 基質 リン酸 炭酸 活性部位 では、Glu296残基と正に帯電したArg338、Arg292と基質との広範囲の相互作用によって反応が進行する[ 7] Mg2+ がATPのリン酸基 に配位し、この配位はATPの酵素への結合のために必要である。重炭酸はGlu296によって脱プロトン化 されるが、重炭酸のpKa は10.3であるため溶液中でこのプロトン移動が起こることは考えにくい。酵素はpKaを操作して重炭酸の脱プロトトン化を促進しているようである。重炭酸のpKaはArg338とArg292の正に帯電した側鎖との相互作用によって低下する。さらに、Glu296はGlu211の側鎖と相互作用し、見かけ上のpKaを高めている。重炭酸の脱プロトン化後は、重炭酸の酸素が求核剤 として作用し、ATPのγリン酸 を攻撃する。形成されたカルボキシリン酸中間体は迅速にCO2 とPO4 3− へと分解される。PO4 3− はビオチンを脱プロトン化してArg338によって安定化されたエノラート が形成され、その後エノラートはCO2 を攻撃してカルボキシビオチンが形成される[ 7] 2 が脱離し、その後アセチルCoAのメチル基からプロトンが引き抜かれ、その結果形成されたエノラートがCO2 を攻撃することでマロニルCoAが形成されるというものである。競合する機構では、プロトンの引き抜きがアセチルCoAへの攻撃と協調的に行われるとされる。
ACCの機能は脂肪酸代謝の調節である。酵素が活性状態の場合、その産物であるマロニルCoAは新たな脂肪酸のビルディングブロックとなり、またアシルCoAカルニチンアシルトランスフェラーゼ （英語版 ） カルニチン へのアシル基の転移を阻害することで、ミトコンドリアにおける脂肪酸のβ酸化 を阻害する。
哺乳類ではACC1（ACACA）、ACC2（ACACB）の2つの主要なタイプが発現しており、これらは組織分布と機能の双方が異なる。ACC1は全ての細胞の細胞質に存在するが、脂肪組織 などの脂肪生成組織や、脂肪酸合成が重要な授乳期の乳腺 に豊富に存在する[ 8] 骨格筋 や心臓 など酸化的組織では、ACC2の割合が高い。脂肪酸の酸化と合成の双方が重要である肝臓 では、ACC1とACC2の双方が高度に発現している[ 9]
ACC1のミトコンドリアアイソフォーム（mACC1）は、ACSF3 と共同でミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）にマロニルCoAを供給することにより、リポ酸 生合成、ひいてはタンパク質のリポイル化に部分的に冗長な役割を果たす[ 10] [ 11]
ACCの制御。AMPKは酵素をリン酸化によって不活性化し、ホスファターゼ酵素がリン酸基を除去する。クエン酸はアロステリックにACCを活性化する。 哺乳類のACCの調節は複雑であり、マロニルCoAの2つの異なるプールを制御することで、β酸化の阻害または脂質生合成の活性化を指揮する[ 12]
哺乳類のACC1とACC2は転写 段階で複数のプロモーター によって調節されており、細胞の栄養状態に応答してACCの存在量が調節される。異なるプロモータによる遺伝子発現の活性化は選択的スプライシング を引き起こすが、ACCの特定のアイソザイム の生理学的重要性は不明である[ 9] 転写因子 によるこれらのプロモーターの制御によるものであり、インスリン によって転写レベルで制御されているSREBP1 （英語版 ） 炭水化物 食によって発現が上昇するChREBP などによって制御される[ 13] [ 14]
また、クエン酸 はフィードフォワードループによって、アロステリック にACCを活性化する[ 15] in vitro での実験におけるアーティファクトであるのかは明らかではない。他のアロステリック活性化因子には、グルタミン酸 や他のジカルボン酸 がある[ 16] [ 17]
グルカゴン またはアドレナリン が細胞表面受容体 に結合した場合にはACCのリン酸化 が行われるが、リン酸化の主要な要因は細胞のエネルギー状態に伴う、AMP レベルの上昇によるAMP活性化プロテインキナーゼ （AMPK）の活性化によるものである。AMPKはACCの調節因子となる主要なキナーゼであり、双方のACCに対して多くのセリン残基をリン酸化し、不活性化を行う[ 18] プロテインキナーゼA もACCのリン酸化を行うが、ACC1よりもACC2に対するリン酸化能が高い。しかし、ACCの調節におけるプロテインキナーゼAの役割は現在のところ不明である。ACCには推定リン酸化部位が他にも多く存在するため、調節に重要な他のACCキナーゼが存在すると考えられている[ 19]
このタンパク質のアロステリック調節にはmorpheein モデルが利用されている可能性がある[ 20]
脂質の合成と酸化経路の接点であるACCは、新たな抗生物質 や糖尿病 、肥満 やその他のメタボリックシンドローム に対する新たな治療法の開発など、多くの臨床的可能性が存在する[ 21] [ 12] 胚 段階で致死となる。しかし、ヒトのACCを標的とする薬剤がACC2特異的なものでなければならないかどうかは不明である[ 22]
フィルソコスタット（Firsocostat、GS-976、ND-630、NDI-010976）は、ACCのBCドメインに作用する強力なアロステリック阻害剤である[ 23] ギリアド 社によって、肝不全 の原因として増加していると考えられている非アルコール性脂肪性肝炎 （NASH）に対する併用療法の第II相試験が行われている[ 24] [ 25]
さらに、植物選択的なACC阻害剤は除草剤 として広く利用されていることから[ 26] マラリア など、植物由来のACCアイソフォームに依存するアピコンプレックス門 の寄生虫 に対する臨床応用が示唆されている[ 27]
ACSF3欠損による代謝性疾患であるマロン酸およびメチルマロン酸尿合併症 （CMAMMA）の不均一な臨床表現型は、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）におけるACSF3の欠損に対するACC1のミトコンドリアアイソフォーム（mACC1）の部分的な補償に起因すると考えられている[ 28]
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