|
Recettore del glutammatoQuesta voce o sezione sull'argomento biologia molecolare non cita le fonti necessarie o quelle presenti sono insufficienti.
I recettori del glutammato sono recettori sinaptici e non sinaptici situati principalmente sulle membrane delle cellule neuronali e gliali [1]. Il glutammato, in quanto neurotrasmettitore eccitatorio predominante nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi, è essenziale per la trasmissione dei segnali nelle reti neuronali. I suoi recettori sono fondamentali per facilitare la comunicazione tra i neuroni, influenzando vari aspetti della funzione cerebrale[2]. Questo ruolo centrale nella neurotrasmissione sottolinea l'importanza del glutammato nel sostenere e modulare le attività cerebrali. Il glutammato, che è la forma ionizzata dell'acido glutammico, ed è il neurotrasmettitore più importante dell'organismo e il principale neurotrasmettitore eccitatorio, essendo presente in oltre il 50% del tessuto nervoso. I recettori del glutammato sono responsabili dell'eccitazione postsinaptica delle cellule neurali mediata dal glutammato e sono importanti per la comunicazione neurale, la formazione della memoria, l'apprendimento e la regolazione. Nel corso degli anni, un numero sempre crescente di studi ha individuato questi recettori come i responsabili di diverse malattie neurodegenerative non solo per mutazioni nei geni che decodificano questi recettori ma anche per il loro ruolo fondamentale nell’eccitotossicità [3]. Struttura e topologiaIl glutammatoIl glutammato è il neurotrasmettitore più importante per il normale funzionamento del cervello [4]. Il glutammato è un aminoacido non essenziale che non attraversa la barriera emato-encefalica e quindi deve essere sintetizzato nei neuroni a partire da precursori locali [5]. Il recursore più diffuso per la sintesi del glutammato è la glutammina, che viene rilasciata dalle cellule gliali. Una volta rilasciata, la glutammina viene assorbita nei terminali presinaptici e metabolizzata a glutammato dall'enzima mitocondriale glutaminasi [6]. Il glutammato sintetizzato nel citoplasma presinaptico è confezionato in vescicole sinaptiche da trasportatori del glutammato [7]. Una volta rilasciato, il glutammato viene rimosso dallo spazio sinaptico dai trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT). Questo processo di rimozione del glutammato dallo spazio sinaptico è essenziale per evitare una eccessiva attivazione dei recettori e di conseguenza un'elevata concentrazione di glutammato. La mancanza di questo processo di rimozione è associata a episodi di ischemia [8] Recettori ionotropici del glutammatoSono stati identificati diversi tipi di recettori del glutammato. Nei mammiferi 18 geni sono responsabili per la sintesi di altrettante unità. I recettori del glutammato (e di conseguenza le unità che costituiscono il complesso proteico) prendono il loro nome in base agli agonisti selettivi che li attivano: recettori NMDA (acido N-metil-D-aspartato), recettori AMPA (α-amino-3-idrossil-5-metil-4-isoxazole-propionato) e recettori del Kainato (acido kainico/KA). Una quarta famiglia chiamata recettori delta è stata inclusa per identità della sequenza aminoacidica ma non è stato ancora scoperto un ligando che possa attivare tale famiglia di recettori. Tutti i recettori ionotropici del glutammato dei mammiferi sono canali cationici non selettivi che permettono il passaggio di sodio e potassio e di calcio. Pertanto, l'attivazione dei recettori AMPA, KA e NMDA produce sempre risposte postsinaptiche eccitatorie in quanto sono capaci di alterare il valore della differenza di membrana da valori negativi (circa -70 mV) a valori positivi (circa +30 mV). Come altri recettori ionotropici, anche i recettori AMPA/kainati e NMDA sono formati dall'associazione di diverse subunità proteiche che possono combinarsi in molti modi per produrre un gran numero di isoforme recettoriali. StrutturaI recettori del glutammato si assemblano a partire da quattro singole unità in un processo a due fasi. Prima, due unità formano un dimero e poi un tetramero a partire da due dimeri[9]. I tetrameri possono essere composti da subunità identiche (omomeri) o da subunità diverse (eteromeri). Generalmente, la formazione di eteromeri è osservata solo tra subunità di un sottotipo di recettori. Per esempio, le quattro subunità del recettore AMPA formano eteromeri tra loro ma non si coassemblano con i recettori kainati o NMDA. Ogni unità ha una struttura altamente modulare composta da quattro domini discreti: due grandi domini extracellulari globulari denominati dominio N-terminale (NTD) e dominio di legame del ligando (LBD), una regione residente nella membrana (TMD) e il dominio C-terminale intracellulare (CTD). Con l'eccezione del CTD, tutti i domini mostrano omologia con altre proteine. La regione residente nella membrana comprende tre domini transmembrana (TMD1-4) di elica-α e un loop rientrante (TM2) tra TMD1 e TMD3[10] [11]. Studi di cristallografia a raggi X hanno rivelato l'organizzazione delle subunità all'interno del recettore omomerico GluA2. Nello strato ATD, un dimero è costituito dalle subunità A e B, mentre il secondo dimero è formato dalle subunità C e D. Si verifica dunque un incrocio strutturale dall'ATD al LBD dove la composizione dei dimeri cambia in modo che le subunità A e D si uniscano per formare un dimero, e le subunità B e C formano il secondo dimero nello strato LBD [12]. Note
Altri progetti
|
Portal di Ensiklopedia Dunia
