Reazione di Biginelli

La Reazione di Biginelli è una reazione chimica multicomponente che forma un 3,4-diidropirimidin-2(1H)-one 4 da estere acetacetico 1, una aldeide aromatica (come la benzaldeide 2), ed una urea 3.[1][2][3][4] Il nome viene dal suo scopritore, Pietro Biginelli.[5][6]

The Biginelli Reaction

Biginelli sviluppò questa metodica nel 1891, scoprendo che essa viene catalizzata da acidi di Brønsted e/o acidi di Lewis come il Cu(II) trifluoroacetato[7] o il BF3.[8] Sono noti inoltre varianti che prevedono diversi linker utilizzabili in fase solida.[9][10]

I diidro pirimidoni, prodotti tramite questa reazione, sono ampiamente usati nell'industria farmaceutica come blockers per il canale del calcio[11] agenti anti ipertensivi, e alfa-1-a-antagonisti.

Meccanismo

Proposto da Sweet nel 1973,[12][13] inizia dalla condensazione aldolica dell'acetato d'etile 1 e della aldeide aromatica, il quale è il rate determing step, e porta alla formazione dello ione carbenio 2. L'addizione nucleofila dell'urea porta all'intermedio 4, il quale disidrata a dare il prodotto desiderato 5.

The mechanism of the Biginelli reaction

Kappe poi nel 1997 ne propose uno più articolato:

Biginelli reaction mechanism

Esso inizia con l'addizione nucleofila dell'urea all'aldeide, step che si presume essere il rate determining.[14][15] Quindi si ha la formazione dell'immina, catalizzata dalla presenza di acidi. Il β-chetoestere addiziona all'immina e si ha la chiusura d'anello grazie all'attacco della ammina sul carbonile.

Modifiche recenti

Nel 1987, Atwal et al.[16] pubblicò una versione della reazione con rese molto maggiori. Atul Kumar invece ha riportato l'uso di una metodica enzimatica per questa reazione utilizzando il lievito.[17]

Note

1. (EN) P. Biginelli, Ueber Aldehyduramide des Acetessigäthers, in Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 24, n. 1, 1º gennaio 1891, pp. 1317–1319, DOI:10.1002/cber.189102401228. URL consultato il 25 novembre 2016.
2. (EN) P. Biginelli, Ueber Aldehyduramide des Acetessigäthers. II, in Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 24, n. 2, 1º luglio 1891, pp. 2962–2967, DOI:10.1002/cber.189102402126. URL consultato il 25 novembre 2016.
3. (EN) Harold E. Zaugg e William B. Martin, α-Amidoalkylations at Carbon, in Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., 1º gennaio 2004, DOI:10.1002/0471264180.or014.02, ISBN 978-0-471-26418-7. URL consultato il 25 novembre 2016.
4. C. Oliver Kappe, 100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis, in Tetrahedron, vol. 49, n. 32, 6 agosto 1993, pp. 6937–6963, DOI:10.1016/S0040-4020(01)87971-0. URL consultato il 25 novembre 2016.
5. Kappe, C. Oliver (2005) "The Biginelli Reaction", in: J. Zhu and H. Bienaymé (eds.): Multicomponent Reaction , Wiley-VCH, Weinheim ISBN 978-3-527-30806-4.
6. (EN) C. Oliver Kappe e Alexander Stadler, The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis, in Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., 1º gennaio 2004, DOI:10.1002/0471264180.or063.01, ISBN 978-0-471-26418-7. URL consultato il 25 novembre 2016.
7. (EN) Dailei Song, Runxia Wang e Yongli Chen, Copper(II) trifluoroacetate catalyzed synthesis of 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-ones under solvent-free conditions, in Reaction Kinetics and Catalysis Letters, vol. 95, n. 2, 23 dicembre 2008, pp. 385–390, DOI:10.1007/s11144-008-5379-2. URL consultato il 25 novembre 2016.
8. Essa H. Hu, Daniel R. Sidler e Ulf-H. Dolling, Unprecedented Catalytic Three Component One-Pot Condensation Reaction: An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl- 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 63, n. 10, 1º maggio 1998, pp. 3454–3457, DOI:10.1021/jo970846u. URL consultato il 25 novembre 2016.
9. Peter Wipf e April Cunningham, A solid phase protocol of the biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry, in Tetrahedron Letters, vol. 36, n. 43, 23 ottobre 1995, pp. 7819–7822, DOI:10.1016/0040-4039(95)01660-A. URL consultato il 25 novembre 2016.
10. C. Oliver Kappe, Highly versatile solid phase synthesis of biofunctional 4-aryl-3,4-dihydropyrimidines using resin-bound isothiourea building blocks and multidirectional resin cleavage, in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 10, n. 1, 3 gennaio 2000, pp. 49–51, DOI:10.1016/S0960-894X(99)00572-7. URL consultato il 25 novembre 2016.
11. George C. Rovnyak, Karnail S. Atwal e Anders Hedberg, Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-4-aryl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, n. 17, 1º agosto 1992, pp. 3254–3263, DOI:10.1021/jm00095a023. URL consultato il 25 novembre 2016.
12. Frederick. Sweet e John D. Fissekis, Synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction, in Journal of the American Chemical Society, vol. 95, n. 26, 1º dicembre 1973, pp. 8741–8749, DOI:10.1021/ja00807a040. URL consultato il 25 novembre 2016.
13. Karl Folkers e Treat B. Johnson, Researches on Pyrimidines. CXXXVI. The Mechanism of Formation of Tetrahydropyrimidines by the Biginelli Reaction1, in Journal of the American Chemical Society, vol. 55, n. 9, 1º settembre 1933, pp. 3784–3791, DOI:10.1021/ja01336a054. URL consultato il 25 novembre 2016.
14. Karl Folkers, H. J. Harwood e Treat B. Johnson, RESEARCHES ON PYRIMIDINES. CXXX. SYNTHESIS OF 2-KETO-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDINES, in Journal of the American Chemical Society, vol. 54, n. 9, 1º settembre 1932, pp. 3751–3758, DOI:10.1021/ja01348a040. URL consultato il 25 novembre 2016.
15. C. Oliver Kappe, A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for an N-Acyliminium Ion Intermediate1, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 62, n. 21, 1º ottobre 1997, pp. 7201–7204, DOI:10.1021/jo971010u. URL consultato il 25 novembre 2016.
16. Karnail S. Atwal e Brian C. O'Reilly, Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters: The Biginelli Condensation Revisited, in HETEROCYCLES, vol. 26, n. 5, DOI:10.3987/r-1987-05-1185. URL consultato il 25 novembre 2016.
17. Atul Kumar e Ram Awatar Maurya, An efficient bakers’ yeast catalyzed synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones, in Tetrahedron Letters, vol. 48, n. 26, 25 giugno 2007, pp. 4569–4571, DOI:10.1016/j.tetlet.2007.04.130. URL consultato il 25 novembre 2016.

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