Nato a Fullerton, in California, dopo il college si è laureato in economia, ma dal 1992 al 1997 si è dedicato agli spettacoli comici di improvvisazione dei The Groundlings. Al contempo è stato coinvolto nella scrittura e nella regia di film per Roger Corman.
Negli anni '90 e 2000 appare in diverse serie televisive e in numerosi film, tra cui tutti e tre i film della serie di Austin Powers.
Ha un ruolo da doppiatore nella serie di MTVClone High (2002-2003) come voce di Gandhi.
Nell'ottobre 2010 la rete TV Showtime ha presentato Michael McDonald: Model Citizen, una tappa dello speciale di cabaret che l'attore ha portato in tournée per gli Stati Uniti.
È stato sceneggiatore, regista e produttore della serie della ABC Cougar Town.
Nel 1998 si è unito al cast di MADtv, diventando il membro del cast più longevo della storia (10 stagioni). Ha interpretato nei vari sketch personaggi ricorrenti. Dopo 10 stagioni ha lasciato il cast attoriale, ma è rimasto attivo come collaboratore, regista e autore dello show.
