Nacque da padre napoletano, che svolse per qualche tempo l'attività di critico musicale a New York, e madre fiorentina con origini siciliane, che possedeva voce di soprano e che egli definì “la mia prima musa”.
Dopo aver studiato inizialmente violino come autodidatta, si rese conto che la sua reale passione era il canto. Il maestro Raffaelli ne riconobbe il talento e lo aiutò negli inizi. Dopo che la famiglia si stabilì a Pesaro, fu allievo di Arturo Melocchi al conservatorio Rossini. Nel 1936 vinse una borsa di studio per un corso di perfezionamento alla scuola del Teatro dell'Opera di Roma, dove però il metodo di insegnamento inadatto alle sue caratteristiche vocali gli procurò problemi, che il suo precedente maestro contribuì in seguito a risolvere.
Appassionato di pittura e scultura, si diplomò anche alla Scuola d'Arte di Pesaro. Nel 1941 sposò Rina Fedora Filippini, conosciuta durante la scuola a Roma e che l'anno seguente gli diede un figlio. Debuttò a Cagli nel 1939 in Cavalleria rusticana, mentre il primo successo risale al 31 dicembre 1940 in Madama Butterfly al Teatro Puccini di Milano. Dopo un periodo di attività irregolare a causa della guerra, la carriera decollò: nel 1945 esordì alla Scala in Madama Butterfly, nel 1946 vi fu il debutto all'Arena di Verona in Aida e quello internazionale a Londra (Tosca e Pagliacci), nel 1947 l'esordio all'Opera di Roma (Carmen e Cavalleria rusticana). Una svolta fu il debutto nel 1950 al Teatro Colón di Buenos Aires nell'Otelloverdiano, ruolo a cui legò indissolubilmente il suo nome.
Oltre alla frequente presenza alla Scala e negli altri principali teatri italiani (con una particolare affezione per Firenze), apparve regolarmente al Metropolitan di New York dal 1950 al 59 e fu il primo cantante italiano del dopoguerra ad esibirsi al Teatro Bol'šoj di Mosca, dove il fanatismo suscitato dalle sue interpretazioni di Carmen e Pagliacci indusse le autorità sovietiche a conferirgli l'Ordine di Lenin, massima onorificenza dello stato.
Nel 1964 un grave incidente automobilistico lo costrinse a interrompere l'attività, che riprese comunque entro la fine di quell'anno, per proseguire fino agli anni settanta. Lasciò le scene con Tosca ad Amburgo nel febbraio del 1976. Nel 1978 apparve ancora nel film di Dino RisiPrimo amore.
Visse gli ultimi anni nella sua villa di Lancenigo presso Treviso, dedicandosi all'insegnamento fino alla morte, avvenuta nel reparto di nefrologia dell'ospedale Umberto I di Mestre per un infarto, dopo un lungo periodo di dialisi renale. La municipalità di Treviso gli ha dedicato il Teatro comunale e una statua nella centrale Piazza della Borsa. Le sue spoglie riposano nel cimitero centrale di Pesaro, avvolte nelle vesti di Otello da lui stesso disegnate; il monumento sepolcrale è opera dello scultore Giò Pomodoro.
Dotato dalla natura di mezzi vocali d'eccezione,[2] possedeva una voce scura e di rara potenza, tipicamente di tenore drammatico, con inflessioni a tratti quasi baritonali, ma luminosa e facile anche nel registro superiore, potendo sfoggiare Si e Do di rara ricchezza e volume.
Il suo canto fu caratterizzato da un fraseggio prevalentemente declamatorio e da un impeto drammatico che ne esaltavano la potenza vocale e lo squillo, ma anche, grazie agli interminabili fiati, e contrariamente a quanto affermano i detrattori, dalla ricerca, pur non sempre riuscita, di mezze voci e talora persino di pianissimi, come è possibile rilevare soprattutto nelle registrazioni dal vivo. In particolare Alfredo Kraus riteneva la sua tecnica molto vicina alla tradizione italiana di Beniamino Gigli ed Enrico Caruso, attribuendo la particolare vocalità più a ragioni stilistiche che tecniche.[3][4]
È riconosciuto come uno dei maggiori interpreti di Otello del XX secolo e come un inevitabile termine di confronto per tutti gli interpreti successivi. Il suo fu un personaggio scuro e violento, ricco di un'impetuosa drammaticità spesso elettrizzante. Di quest'opera ha lasciato, oltre a numerose registrazioni dal vivo, sia audio che video, due incisioni in studio: la prima del 1954 e la seconda, con la direzione di Herbert von Karajan, del 1961, in cui l'interpretazione appare più varia e sfumata.
Del Monaco si dedicò di frequente alla musica leggera e nel 1975 nacque un LP di successo mondiale, contenente in particolare, oltre a brani classici della canzone napoletana, il brano inedito Un amore così grande, che ebbe un grande successo e fu ripreso da numerosi artisti in anni successivi.
La forza del destino, con Renata Tebaldi, Aldo Protti, Cesare Siepi, dir. Dimitri Mitropoulos - Firenze 1953 ed. Archipel/House of Opera
La fanciulla del west, con Eleanor Steber, Giangiacomo Guelfi, dir. Dimitri Mitropoulos - Firenze 1954 ed. Cetra/Arkadia/Myto
Otello, con Renata Tebaldi, Leonard Warren, dir. Antonino Votto - La Scala 1954 ed. Melodram/Myto
Andrea Chenier, con Maria Callas, Aldo Protti, dir. Antonino Votto - La Scala 1955 ed. Melodram/Opera d'Oro/EMI
Norma, con Maria Callas, Giulietta Simionato, Nicola Zaccaria, dir. Antonino Votto - La Scala 1955 ed. Arkadia/IDIS/Myto
Ernani, con Anita Cerquetti, Ettore Bastianini, Boris Christoff, dir. Dimitri Mitropoulos - Firenze 1957 ed. Myto/Opera D'Oro
Carmen, con Risë Stevens, Lucine Amara, Frank Guarrera, dir. Dimitri Mitropoulos - Met 1957 ed. Nuova Era/Living Stage
Otello, con Victoria de los Ángeles, Leonard Warren, dir. Fausto Cleva - Met 1958 ed. Paragon/Myto
Sansone e Dalila, con Rise Stevens, Giorgio Tozzi, dir. Fausto Cleva - Met 1958 ed. Myto
Pagliacci, con Lucine Amara, Leonard Warren, Mario Sereni, dir. Dimitri Mitropoulos - Met 1959 ed. Melodram/Arkadia
Francesca da Rimini, con Magda Olivero, Giampiero Malaspina, dir. Gianandrea Gavazzeni - La Scala 1959 ed. Legato Classics/Myto
I Troiani, con Fiorenza Cossotto, Giulietta Simionato, Lino Puglisi, Agostino Ferrin, Nell Rankin, dir. Rafael Kubelík - La Scala 1960 ed. Paragon/VAI/Myto
Brani singoli
L'Africana: Oh paradiso, Andrea Chenier: Un dì all'azzurro spazio, Turandot: Nessun dorma, Lohengrin: Da voi lontan - EMI 1948
Cavalleria rusticana: Addio alla madre, Otello: Esultate, Ora e per sempre addio, Dio mi potevi scagliar, Niun mi tema, Aida: Celeste Aida, Manon Lescaut: Donna non vidi mai, Carmen: Il fiore, La boheme (Leoncavallo): Testa adorata, Pagliacci: Vesti la giubba, No, pagliaccio non son - EMI 1951
Werther: Ah non mi ridestar, Andrea Chenier: Si, fui soldato, Come un bel dì di maggio, Martha: M'apparì, Adriana Lecouvreur: La dolcissima effigie, L'anima ho stanca, Cavalleria rusticana: O Lola, L'amico Fritz: O amore, o bella luce del core - EMI 1952
Luisa Miller: Quando le sere al placido, La fanciulla del west: Ch'ella mi creda, Manon Lescaut: Pazzo son, La traviata: Dei miei bollenti spiriti, Turandot: Non piangere Liù, Tosca: Recondita armonia, E lucevan le stelle, Macbeth: Ah la paterna mano - Decca 1952
La forza del destino: O tu che in seno, Rigoletto: Questa o quella, La donna è mobile, La Juive: : Rachel, quand du Seigneur, La Gioconda: Cielo e mar, Pagliacci: Prologo - Decca 1953
Lorely: Nel verde maggio, Il tabarro: Hai ben ragione, Turandot: Nessun dorma, Andrea Chenier: Un dì all'azzurro spazio, La fanciulla del west: Or son sei mesi, La boheme: Che gelida manina - Decca 1954
Norma: Meco all'altar di Venere, Lohengrin: In fermen land - Decca 1955
Lohengrin: In fermen land, La valchiria: Tre brani, L'Arlesiana: E' la solita storia, La boheme (Leoncavallo): Testa adorata, Isabeau: Ch'io odo, O popolo, Gianni Schicchi: Firenze è come un albero fiorito, Francesca da Rimini: Inghirlandata - Decca 1964
1963 - Be my Love/Serenade (Decca Records, AT 15 000), pubblicato nei Paesi Bassi
1963 - Catarì, Catarì/Lolita (Decca Records, AT 15 001), pubblicato nei Paesi Bassi
1975 - Un amore così grande LP (Un amore così grande, Na sera 'e maggio, Torna a Surriento, Guapparia, Core 'ngrato, O paese do sole, Addio a Napoli, Tu ca nun chiagne, Mattinata, Dicitencello vuje, Parlami d'amore Mariù, O sole mio) - CLS-LVL 20000
1980 - Il mio primo angelo LP (Il mio primo angelo, Cavalieri del cielo, Lolita, Musica proibita, Non te ne andare via, Ti voglio tanto bene, Trobadorica, Tu che m'hai preso il cuor, Un mondo senza Dio, Wienna Wienna) - CLS 8019
Elisabetta Romagnolo, Mario Del Monaco. Monumentum aere perennius, Parma, Azzali, I edizione: 2002; II edizione 2012 (biografia autorizzata da Giancarlo Del Monaco- cronologia di Arrigo Valesio)
Gianni Gori, Mario Del Monaco. Mille guerrier m'inseguono..., Varese, Zecchini Editore, 2008 (con prologo di Marzio Pieri e discografia consigliata)
Mario Del Monaco, La mia vita e i miei successi, Santarcangelo di Romagna, Rusconi, 1982 (autobiografia)