Nacque da Walter J. Hamilton e Jennie Adams a Cleveland, Ohio, e frequentò la Hathaway Brown School a Shaker Heights, Ohio. Dopo aver conseguito il titolo di studio si dedicò all'insegnamento per la scuola dell'infanzia. Iniziò a recitare per hobby nel 1923 e, grazie al successo conseguito, si dedicò principalmente alla carriera di attrice, senza però mai abbandonare completamente la professione di insegnante.
Nel 1929 viene scelta alla Cleveland Play House come intrattenitrice degli spettacoli teatrali presso il Charles S. Brooks Theater.[2] Nel 1932 debuttò in teatro sui grandi palcoscenici di New York. Nel 1939 prese parte al film Il mago di Oz, interpretando magistralmente la Malvagia strega dell'Ovest, creando non solo il suo ruolo più famoso, ma anche uno dei "cattivi" più memorabili del grande schermo. Fu scelta al posto di Gale Sondergaard, che inizialmente aveva accettato il ruolo, ma che poi lo rifiutò quando apprese che la strega doveva apparire brutta. In seguito lavorò in molti altri film riscuotendo sempre un buon successo personale, e in alcune produzioni televisive, oltre a prendere parte anche ad alcuni spot pubblicitari. Recitò in diversi musical, tra cui A Little Night Music.
La Hamilton rimase sempre amica dell'attore Ray Bolger, con lei nel film Il mago di Oz. Residente a Manhattan per la maggior parte della sua vita, nel 1931 sposò Paul Boynton Meserve, da cui divorziò nel 1938. Ebbero un figlio, Hamilton Wadsworth (nato nel 1936), che lei crebbe da sola. Ebbe tre nipoti, Christopher, Scott, e Margaret. Colpita dalla malattia di Alzheimer, l'attrice morì nel sonno, a seguito di un attacco di cuore, il 16 maggio 1985 a 82 anni a Salisbury (Connecticut). Venne cremata al Poughkeepsie Rural Cemetery e le sue ceneri furono disperse ad Amenia (New York). [senza fonte]
