KRAS

KRAS, acronimo di Kirsten rat sarcoma virus, è un gene che fornisce istruzioni per codificare una proteina chiamata K-Ras, una parte del percorso RAS/MAPK. Quest'ultimo è una catena di proteine che comunicano il segnale proveniente da un recettore ubicato sulla superficie della cellula fino al DNA presente nel suo nucleo.

La proteina K-Ras trasmette i segnali dall'esterno della cellula al nucleo della cellula. Questi segnali istruiscono la cellula a crescere e dividersi (proliferazione cellulare) o a maturare e ad assumere funzioni specializzate (differenziazione cellulare). Si chiama KRAS perché è stato identificato per la prima volta come oncogene virale nel Kirsten RAt Sarcoma virus.[1]

La proteina K-Ras è una GTPasi, una classe di enzimi che convertono il nucleotide guanosina trifosfato (GTP) in guanosina difosfato (GDP). In questo modo la proteina K-Ras agisce come un interruttore che viene acceso e spento dalle molecole GTP e GDP. Per trasmettere segnali, deve essere attivato legandosi ad una molecola di GTP. La proteina K-Ras viene inattivata quando converte il GTP in GDP. Quando la proteina è legata al GDP, non trasmette segnali al nucleo della cellula.

Il prodotto genico di KRAS, la proteina K-Ras, è stato trovato per la prima volta come p21 GTPasi.[2][3] Come altri membri della sottofamiglia Ras delle GTPasi, la proteina K-Ras è uno dei primi attori in molte vie di trasduzione del segnale. La K-Ras è solitamente legata alle membrane cellulari a causa della presenza di un gruppo isoprenico sul suo C-terminale. Ci sono due prodotti proteici del gene KRAS nelle cellule di mammifero che risultano dall'uso dell'esone alternativo 4 (esoni rispettivamente 4A e 4B): la K-Ras4A e la K-Ras4B. Queste proteine hanno strutture diverse nella loro regione C-terminale e utilizzano meccanismi diversi per localizzarsi sulle membrane cellulari, inclusa la membrana plasmatica.[4]

Funzioni

KRAS funge da interruttore di accensione/spegnimento molecolare, utilizzando la dinamica delle proteine. Una volta attivato allostericamente, recluta e attiva le proteine necessarie per la propagazione dei fattori di crescita, così come altri recettori di segnalazione cellulare come c-Raf e PI 3-chinasi.

KRAS sovraregola il trasportatore del glucosio GLUT1, contribuendo così all'effetto Warburg nelle cellule tumorali.[5] Il gene KRAS si lega a GTP nel suo stato attivo. Possiede inoltre un'attività enzimatica intrinseca che scinde il fosfato terminale del nucleotide, convertendolo in GDP. Dopo la conversione di GTP in GDP, KRAS viene disattivato. Il tasso di conversione è solitamente lento, ma può essere aumentato notevolmente da una proteina accessoria della classe GAP (proteina attivante la GTPasi), ad esempio la RasGAP^[senza fonte]. A sua volta, il KRAS può legarsi alle proteine della classe del fattore di scambio del nucleotide della guanina (GEF) (come la SOS1), che forza il rilascio del nucleotide legato (GDP). Successivamente, KRAS lega il GTP presente nel citosol e il GEF viene rilasciato dal ras-GTP.

Altri membri della famiglia Ras includono: HRAS e NRAS. Queste proteine sono tutte regolate allo stesso modo e sembrano differire nei loro siti d'azione all'interno della cellula.

Significato clinico

Questo proto-oncogene è un omologo dell'oncogene Kirsten ras della famiglia del gene Ras dei mammiferi. . Una singola sostituzione amminoacidica, e in particolare una singola sostituzione nucleotidica, è responsabile di una mutazione attivante. La proteina trasformante che ne risulta è implicata in vari tumori maligni, tra cui adenocarcinoma polmonare[6], adenoma mucinoso, carcinoma duttale del pancreas e cancro del colon-retto.[7][8]

Sono state scoperte correlazioni fra diverse mutazioni germinali di KRAS con la sindrome di Noonan[9] e la sindrome cardio-facio-cutanea.[10] Mutazioni somatiche di KRAS si trovano a tassi elevati nelle leucemie, nel cancro del colon-retto[11], nel cancro del pancreas[12] e nel cancro del polmone.[13]

Testi di KRAS

Nel luglio 2009, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha aggiornato le etichette di due farmaci anticorpali monoclonali anti-EGFR indicati per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico, il pPanitumumab (Vectibix) e Cetuximab (Ebitux), per includere informazioni sulle mutazioni di KRAS.[14]

Nel 2012, la FDA ha anche approvato il test KRAS di QIAGEN, un test genetico progettato per rilevare la presenza di sette mutazioni nel gene KRAS nelle cellule tumorali del colon-retto. Questo test viene utilizzato per aiutare i medici a identificare i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico per il trattamento con Erbitux. La presenza di mutazioni KRAS nel tessuto del cancro del colon-retto indica che il paziente potrebbe non trarre beneficio dal trattamento con Erbitux. Viceversa, se il risultato del test indica che le mutazioni KRAS sono assenti nelle cellule tumorali del colon-retto, il paziente può essere preso in considerazione per il trattamento con Erbitux.[15]

Come bersaglio di un farmaco

Le mutazioni del gene drive[16] nel KRAS sono alla base della patogenesi di una quota fino al 20% dei tumori umani.[17] Pertanto, il gene KRAS è un bersaglio farmacologico attraente; tuttavia la mancanza di siti di legame evidenti ha ostacolato lo sviluppo di un trattamento a livello farmaceutico.[18][19]

A causa dell'affinità straordinariamente alta del GTP/GDP con questo sito attivo, è improbabile che gli inibitori di piccole molecole assunti mediante farmaci possano competere con il legame GTP/GDP. Ad eccezione del punto di legame GTP/GDP, non ci sono evidenti siti di legame ad alta affinità per molecole piccole.[19]

Tuttavia, se una versione mutata della proteina KRAS viene associata alla superficie delle cellule tumorali, il complesso del farmaco-KRAS agisce come un flag che contrassegna le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario.[20]

Note

1. Tsuchida N, Ryder T, Ohtsubo E, Nucleotide sequence of the oncogene encoding p21 transforming protein of Kirsten murine sarcoma virus, in Science, vol. 217, n. 4563, 1982, pp. 937–939, Bibcode:1982Sci...217..937T, DOI:10.1126/science.6287573, PMID 6287573.
2. Scolnick EM, Papageoege AG, Shih TY, Guanine nucleotide-binding activity for src protein of rat-derived murine sarcoma viruses, in Proc Natl Acad Sci USA, vol. 76, n. 5, 1979, pp. 5355–5559, DOI:10.1073/pnas.76.10.5355, PMC 413141, PMID 228228.
3. Kranenburg O, The KRAS oncogene: past, present, and future, in Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, vol. 1756, n. 2, 1º novembre 2005, pp. 81–2, DOI:10.1016/j.bbcan.2005.10.001, PMID 16269215.
4. Welman A, Burger MM, Hagmann J, Structure and function of the C-terminal hypervariable region of K-Ras4B in plasma membrane targeting and transformation, in Oncogene, vol. 19, n. 40, 1º settembre 2000, pp. 4582–91, DOI:10.1038/sj.onc.1203818, PMID 11030147.
5. Yun J, Rago C, Cheong I, Pagliarini R, Angenendt P, Rajagopalan H, Schmidt K, Willson JK, Markowitz S, Zhou S, Diaz LA, Velculescu VE, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N, Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells, in Science, vol. 325, n. 5947, 1º settembre 2009, pp. 1555–9, Bibcode:2009Sci...325.1555Y, DOI:10.1126/science.1174229, PMC 2820374, PMID 19661383.
6. Chiosea SI, Sherer CK, Jelic T, Dacic S, KRAS mutant allele-specific imbalance in lung adenocarcinoma, in Modern Pathology, vol. 24, n. 12, dicembre 2011, pp. 1571–7, DOI:10.1038/modpathol.2011.109, PMID 21743433.
7. Hartman DJ, Davison JM, Foxwell TJ, Nikiforova MN, Chiosea SI, Mutant allele-specific imbalance modulates prognostic impact of KRAS mutations in colorectal adenocarcinoma and is associated with worse overall survival, in International Journal of Cancer, vol. 131, n. 8, 1º ottobre 2012, pp. 1810–7, DOI:10.1002/ijc.27461, PMID 22290300.
8. Krasinskas AM, Moser AJ, Saka B, Adsay NV, Chiosea SI, KRAS mutant allele-specific imbalance is associated with worse prognosis in pancreatic cancer and progression to undifferentiated carcinoma of the pancreas, in Modern Pathology, vol. 26, n. 10, 1º ottobre 2013, pp. 1346–54, DOI:10.1038/modpathol.2013.71, PMC 4128625, PMID 23599154.
9. Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, van der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LE, Nguyen H, West B, Zhang KY, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP, Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome, in Nature Genetics, vol. 38, n. 3, 1º marzo 2006, pp. 331–6, DOI:10.1038/ng1748, PMID 16474405.
10. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, Hennekam RC, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D, Kavamura MI, Kurosawa K, Ohashi H, Wilson L, Heron D, Bonneau D, Corona G, Kaname T, Naritomi K, Baumann C, Matsumoto N, Kato K, Kure S, Matsubara Y, Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome, in Nature Genetics, vol. 38, n. 3, 1º marzo 2006, pp. 294–6, DOI:10.1038/ng1749, PMID 16474404.
11. Burmer GC, Loeb LA, Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 86, n. 7, 1º aprile 1989, pp. 2403–7, Bibcode:1989PNAS...86.2403B, DOI:10.1073/pnas.86.7.2403, PMC 286921, PMID 2648401.
12. Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M, Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes, in Cell, vol. 53, n. 4, 1º maggio 1988, pp. 549–54, DOI:10.1016/0092-8674(88)90571-5, PMID 2453289.
13. Tam IY, Chung LP, Suen WS, Wang E, Wong MC, Ho KK, Lam WK, Chiu SW, Girard L, Minna JD, Gazdar AF, Wong MP, Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features, in Clinical Cancer Research, vol. 12, n. 5, 1º marzo 2006, pp. 1647–53, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-05-1981, PMID 16533793.
14. OncoGenetics.Org, FDA updates Vectibix and Erbitux labels with KRAS testing info, su oncogenetics.org, 1º luglio 2009. URL consultato il 19 settembre 2022 (archiviato dall'url originale il 9 novembre 2014).
15. FDA: Medical devices: therascreen® KRAS RGQ PCR Kit – P110030
16. Un gene drive è un processo naturale e una tecnica dell'ingegneria genetica che propaga una particolare suite di geni in una popolazione alterando la probabilità che uno specifico allele venga trasmesso alla prole (invece della probabilità mendeliana del 50%)
17. Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ, Drugging the undruggable RAS: Mission possible?, in Nature Reviews. Drug Discovery, vol. 13, n. 11, 1º novembre 2014, pp. 828–51, DOI:10.1038/nrd4389, PMC 4355017, PMID 25323927.
18. Ryan MB, Corcoran RB, Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers, in Nature Reviews. Clinical Oncology, vol. 15, n. 11, 1º novembre 2018, pp. 709–720, DOI:10.1038/s41571-018-0105-0, PMID 30275515.
19. Holderfield M, Efforts to Develop KRAS Inhibitors, in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 8, n. 7, 1º luglio 2018, pp. a031864, DOI:10.1101/cshperspect.a031864, PMC 6027934, PMID 29101115.
20. Drug Turns Cancer Gene Into ‘Eat Me’ Flag for Immune System, su ucsf.edu, UCSF, 13 settembre 2022, DOI:10.1016/j.ccell.2022.07.005, PMID 36099883.